Dica do autor: Nem todas as doenças genéticas autossômicas dominantes ocorrem por haploinsuficiência — condição em que a presença de apenas um alelo funcional não é suficiente para garantir uma produção adequada da proteína. Na verdade, existem múltiplos mecanismos moleculares pelos quais uma mutação em apenas um dos alelos pode causar doença. Um dos mecanismos mais importantes é o chamado efeito dominante negativo, no qual a proteína mutante, produzida a partir do alelo defeituoso, interfere na função da proteína normal produzida pelo alelo funcional. Isso é especialmente relevante em proteínas que funcionam como dímeros, tetrâmeros ou em complexos estruturais, como colágeno (ex: osteogênese imperfeita), onde a presença de uma subunidade defeituosa pode comprometer o funcionamento de todo o complexo proteico. Outro mecanismo possível é o ganho de função tóxico, como ocorre na doença de Huntington, em que a proteína mutante adquire uma nova propriedade patogênica.

Alternativa A: INCORRETA. Silenciamento epigenético (como metilação do DNA) pode ocorrer em algumas doenças genéticas, mas não é o mecanismo comum para todas as doenças dominantes, nem se aplica ao efeito dominante negativo.

Alternativa B: INCORRETA. A perda da função em ambos os alelos caracteriza geralmente doenças recessivas, e não dominantes. Mutações dominantes muitas vezes têm efeitos mesmo com um alelo funcional.

Alternativa C: INCORRETA. Mutações silenciosas, por definição, não alteram a sequência de aminoácidos, e raramente causam doenças dominantes graves. A maioria das doenças dominantes decorre de mutações com alteração funcional da proteína.

Alternativa D: CORRETA. Essa alternativa descreve com precisão o mecanismo de efeito dominante negativo, em que a proteína anormal interage com a proteína normal e compromete sua função, gerando fenótipo patológico mesmo na presença de um alelo saudável.

Alternativa E: INCORRETA. Muitas doenças dominantes envolvem alterações estruturais significativas nas proteínas, e não se limitam a falhas transcricionais. A mutação pode alterar a conformação, estabilidade ou função da proteína.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2021). Thompson & Thompson: Genética Médica (8ª ed.). Elsevier.
• Robbins, S. L., & Cotran, R. S. (2021). Robbins e Cotran: Bases Patológicas das Doenças (10ª ed.). Elsevier.
• Strachan, T., & Read, A. P. (2018). Human Molecular Genetics (5ª ed.). Garland Science.