Dica do autor: Em células eucarióticas, a homeostase do RNA — especialmente dos RNAs não codificantes, como os snRNAs e os miRNAs — depende de um sistema refinado de maturação, modificação e degradação. Um dos protagonistas desse sistema é o complexo exossomo nuclear, uma estrutura multiproteica com atividade exonucleásica 3’→5’, responsável pela degradação seletiva de RNAs defeituosos, mal processados ou em excesso, além de atuar na maturação de precursores de snRNAs, snoRNAs e outros pequenos RNAs nucleares. Quando há disfunção nesse complexo, ocorre acúmulo nuclear de RNAs não codificantes, o que compromete o splicing alternativo (já que os snRNAs integram o spliceossomo) e afeta o metabolismo de RNAs regulatórios, como descrito no enunciado. Esse tipo de alteração molecular é observado em algumas doenças neurodegenerativas hereditárias, como formas raras de ataxias espinocerebelares, em que mutações afetam proteínas reguladoras do exossomo.

Alternativa A: INCORRETA. A RNA polimerase II é responsável por transcrever genes codificadores de proteínas (mRNA) e também alguns RNAs não codificantes, como snRNAs e miRNAs. Apesar de participar da produção inicial desses transcritos, não atua no processamento, degradação nem na regulação fina da quantidade desses RNAs, funções essas atribuídas ao exossomo.

Alternativa B: INCORRETA. As RNA helicases dependentes de ATP atuam em diversos processos envolvendo RNA, como a remodelação de complexos ribonucleoproteicos e o auxílio no splicing. No entanto, elas não são responsáveis pela degradação nem pelo controle quantitativo de snRNAs no núcleo. Assim, sua disfunção não explica isoladamente o quadro descrito.

Alternativa C: INCORRETA. A endonuclease Drosha atua no núcleo no processamento de pré-miRNAs, cortando os pri-miRNAs para gerar estruturas que serão processadas por Dicer no citoplasma. No entanto, Drosha não participa do metabolismo de snRNAs nem do splicing alternativo, o que a torna incompatível com o fenótipo molecular observado.

Alternativa D: INCORRETA. A Dicer é uma ribonuclease que atua no citoplasma, responsável pela última etapa do processamento de miRNAs e siRNAs, formando os RNAs pequenos de fita dupla que atuam no silenciamento gênico. Ela não atua no núcleo e não interfere diretamente no splicing ou na degradação de snRNAs, sendo incompatível com o quadro apresentado.

Alternativa E: CORRETA. O complexo exossomo nuclear é o principal responsável pela maturação e degradação de snRNAs e de outros pequenos RNAs nucleares não codificantes. Sua disfunção leva ao acúmulo dessas moléculas no núcleo, interferindo diretamente no splicing alternativo e comprometendo a homeostase de RNAs regulatórios. Portanto, esse é o achado molecular que melhor justifica o quadro clínico e laboratorial do paciente.

Resposta correta: Alternativa E.

Referências:

• NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.

• DEVLIN, Thomas M. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.

• RODWELL, Victor W. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.