Dica do autor: O splicing do RNA é uma etapa essencial do processamento pós-transcricional do pré-mRNA eucariótico, em que íntrons são removidos e éxons são unidos para formar um RNA maduro que poderá ser traduzido corretamente. Esse processo é realizado por uma estrutura chamada spliceossomo, composta por snRNAs (U1, U2, U4, U5 e U6) e diversas proteínas, sendo as Sm-proteínas componentes fundamentais. As Sm-proteínas se associam aos snRNAs para formar snRNPs (small nuclear ribonucleoproteins), que são essenciais para a montagem, estabilidade e função do spliceossomo. Quando há mutações nas Sm-proteínas, ocorre acúmulo de pré-mRNA imaturo, com íntrons ainda presentes, gerando falhas na expressão gênica e, consequentemente, deficiências em vias metabólicas e imunológicas, como ocorre em alguns casos de SCID. A associação entre mutações em genes do splicing e doenças genéticas vem sendo cada vez mais reconhecida na medicina molecular.

Alternativa A: INCORRETA. A RNA polimerase II é a enzima responsável pela síntese do pré-mRNA a partir do DNA. Embora ela tenha um papel na coordenação do processamento co-transcricional (incluindo recrutamento de fatores de splicing), não é diretamente responsável pela remoção de íntrons. O quadro clínico descrito (acúmulo nuclear de transcritos imaturos com íntrons) aponta para um defeito no spliceossomo, não na RNA polimerase.

Alternativa B: INCORRETA. O Cap-binding complex (CBC) reconhece a estrutura 5’ cap do mRNA, participando do transporte nuclear e da iniciação da tradução. Contudo, ele atua após a adição do cap 5’ e não tem papel direto na remoção de íntrons ou montagem do spliceossomo. Logo, não explica o acúmulo nuclear de transcritos imaturos.

Alternativa C: CORRETA. As Sm-proteínas são componentes essenciais do spliceossomo, pois se associam aos snRNAs para formar os snRNPs, unidades fundamentais na remoção precisa dos íntrons. Mutações nessas proteínas comprometem o funcionamento do spliceossomo, levando a defeitos de splicing, como o descrito no enunciado. O acúmulo nuclear de pré-mRNA com íntrons não removidos é um achado típico de disfunção nas Sm-proteínas.

Alternativa D: INCORRETA. A exonuclease XRN1 atua na degradação de mRNA no citoplasma, principalmente no sentido 5’→3’, regulando a meia-vida dos transcritos. Ela não participa do splicing nem da maturação nuclear do pré-mRNA. Sua deficiência causaria acúmulo de mRNA no citoplasma, e não no núcleo.

Alternativa E: INCORRETA. A RNase P é uma ribozima envolvida na maturação de pré-tRNAs, atuando na clivagem da extremidade 5’. Embora importante no processamento de RNA, ela não participa do splicing de mRNA nem interage com o spliceossomo, e, portanto, não está relacionada ao quadro clínico descrito.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.

• DEVLIN, Thomas M. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.

• RODWELL, Victor W. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.