Dica do autor: A imagem ilustra com clareza o modelo clássico conhecido como “two-hit hypothesis”, proposto por Alfred Knudson para explicar o comportamento dos genes supressores tumorais. Nesse modelo, ambas as cópias do gene supressor precisam ser inativadas para que ocorra perda de função tumoral. O primeiro "hit" geralmente é uma mutação em um dos alelos — que por si só não é suficiente para causar transformação maligna. Já o segundo "hit" pode ocorrer de diversas formas, sendo uma das mais comuns a perda do alelo remanescente normal (selvagem), levando à chamada perda de heterozigosidade (Loss of Heterozygosity — LOH). O resultado final, como mostra o último quadro da imagem, é uma célula com nenhuma cópia funcional do gene supressor tumoral, o que compromete os mecanismos de controle de proliferação e favorece a carcinogênese. Genes clássicos que seguem esse modelo incluem TP53, RB1 e BRCA1/2.

Alternativa A: CORRETA. A imagem representa de forma didática a perda de heterozigosidade (LOH) após um primeiro evento de mutação inativadora em um gene supressor tumoral. Esse fenômeno é essencial para o desenvolvimento de muitos tipos de câncer.

Alternativa B: INCORRETA. A ativação de proto-oncogenes com amplificação do alelo mutado está relacionada à ganho de função, típico de oncogenes como HER2 ou RAS, e não se aplica a genes supressores tumorais, que requerem perda de função bilateral.

Alternativa C: INCORRETA. Embora a mutação germinativa combinada com silenciamento epigenético do segundo alelo possa inativar um gene supressor, não é o mecanismo representado na imagem, que mostra perda cromossômica, e não regulação epigenética.

Alternativa D: INCORRETA. A duplicação gênica com ganho de função é um mecanismo ligado a oncogenes, não a genes supressores tumorais, cujo papel é inibir proliferação — e não ser ativado por ganho de função.

Alternativa E: INCORRETA. Translocações cromossômicas com formação de genes de fusão são eventos comuns em leucemias e sarcomas, como BCR-ABL na LMC, mas não descrevem a perda de função progressiva de genes supressores, como representado na figura.

Resposta correta: Alternativa A.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner