Dica do autor: A varfarina é um anticoagulante oral amplamente utilizado, especialmente em pacientes com fibrilação atrial, por seu efeito inibidor sobre a enzima epóxido redutase, essencial para o metabolismo da vitamina K. Esse bloqueio reduz a síntese hepática de fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X). A metabolização da varfarina ocorre principalmente no fígado, por meio do sistema enzimático citocromo P450, especialmente a isoenzima CYP2C9. O fluconazol, por sua vez, é um conhecido inibidor da CYP2C9, o que reduz a depuração hepática da varfarina, aumentando sua meia-vida e, consequentemente, seu efeito anticoagulante. Isso pode levar a um aumento expressivo do INR e risco elevado de sangramentos, como observado na paciente da questão. Em situações como essa, a conduta imediata mais adequada é suspender o agente causador da interação (fluconazol) e reverter o efeito anticoagulante excessivo com vitamina K, que atua reativando a via da vitamina K epóxido redutase no fígado e promovendo a síntese dos fatores de coagulação.

Alternativa A: INCORRETA. O fluconazol não é um indutor, mas sim um inibidor da CYP2C9. Indução enzimática levaria à maior depuração da varfarina, o que diminuiria sua ação anticoagulante, e não o contrário. Além disso, a hemodiálise não é eficaz para eliminar a varfarina, pois ela é altamente ligada à albumina plasmática e tem baixo peso molecular, o que impede sua depuração renal significativa.

Alternativa B: CORRETA. O fluconazol inibe a CYP2C9, enzima responsável pela metabolização da varfarina. Isso aumenta sua meia-vida, potencializando seu efeito anticoagulante. A consequência é o aumento do INR e maior risco de sangramentos, como observado na paciente. A conduta correta é suspender o fluconazol e administrar vitamina K, que é o antídoto fisiológico da varfarina, revertendo sua ação.

Alternativa C: INCORRETA. O receptor PXR (Pregnane X Receptor) é ativado por outros fármacos, como a rifampicina, que induzem o metabolismo hepático. O fluconazol não ativa o PXR, e essa via não está envolvida na farmacodinâmica da varfarina. Além disso, a administração de plasma fresco congelado pode ser considerada em casos de sangramentos graves e risco de vida, mas não é a primeira escolha em casos como o apresentado, onde há tempo para reversão com vitamina K.

Alternativa D: INCORRETA. Embora a varfarina se ligue fortemente à albumina plasmática, o fluconazol não atua deslocando-a dessa ligação. A competição com proteínas plasmáticas não é o principal mecanismo envolvido aqui. Além disso, ácido tranexâmico, um antifibrinolítico, pode ser útil em sangramentos mucosos, mas não trata a causa do problema, que é o excesso de efeito anticoagulante pela interação medicamentosa.

Alternativa E: INCORRETA. A enzima epóxido redutase é, de fato, inibida diretamente pela varfarina, e não pelo fluconazol. Essa explicação confunde o mecanismo de ação da varfarina com o da interação medicamentosa. Além disso, o uso de fator VIIa recombinante é reservado para situações de sangramento grave, com risco iminente à vida, o que não parece ser o caso da paciente descrita, que está hemodinamicamente estável.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.

• HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.

• RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.

• KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.