Dica do autor: A metformina, quando acumulada por insuficiência renal, pode ultrapassar seu efeito terapêutico no controle glicêmico e inibir o Complexo I (NADH desidrogenase) da cadeia transportadora de elétrons. Essa inibição reduz a oxidação do NADH para NAD⁺, o que diminui o fluxo de elétrons para a ubiquinona e, consequentemente, o bombeamento de prótons para o espaço intermembrana. Sem gradiente eletroquímico suficiente, a ATP sintase não consegue produzir ATP de forma adequada, forçando a célula a aumentar a glicólise anaeróbica e levando ao acúmulo de lactato. Além disso, no fígado, a menor disponibilidade de ATP e NAD⁺ prejudica a gliconeogênese, o que contribui ainda mais para a acidose láctica. Esse quadro é classicamente chamado de acidose láctica induzida por metformina (MALA).

Alternativa A: INCORRETA. A ATP sintase é a enzima responsável por permitir o retorno dos prótons para a matriz mitocondrial, convertendo a energia do gradiente em fosforilação de ADP em ATP. Inibidores diretos dessa enzima, como a oligomicina, bloqueiam o movimento dos prótons, mas esse não é o mecanismo da metformina. No caso da metformina, o problema está na geração do gradiente, não no seu aproveitamento.

Alternativa B: INCORRETA. O bloqueio do Complexo III, que envolve a transferência de elétrons do citocromo b para o citocromo c, é típico de toxinas como antimicina A. Esse tipo de bloqueio interrompe a cadeia mais adiante, mas a metformina não age nessa etapa.

Alternativa C: INCORRETA. A metformina, na verdade, inibe a gliconeogênese hepática ao reduzir a disponibilidade de ATP e NAD⁺, e não a estimula. Um estímulo da gliconeogênese por excesso de acetil-CoA pode ocorrer em jejum prolongado ou diabetes mal controlado, mas não explica o mecanismo desta intoxicação.

Alternativa D: INCORRETA. O aumento da permeabilidade da membrana interna com dissipação do gradiente ocorre por desacopladores como o 2,4-dinitrofenol, não pela metformina.

Alternativa E: CORRETA. A metformina inibe o Complexo I, reduzindo a oxidação do NADH, comprometendo a fosforilação oxidativa e favorecendo a produção de lactato pela glicólise anaeróbica, levando à acidose láctica.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002.
• Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. 7th edition. New York: W.H. Freeman and Company; 2017.