Dica do autor: Em farmacologia, a diferença entre antagonistas, agonistas parciais e agonistas inversos é crucial.

• Antagonistas têm afinidade pelo receptor, mas sem eficácia intrínseca, apenas bloqueiam a ação de agonistas endógenos.
• Agonistas parciais têm eficácia intrínseca menor do que a máxima e podem se comportar como antagonistas funcionais em presença de agonistas totais.
• Agonistas inversos, por outro lado, têm afinidade pelo mesmo sítio do receptor, mas reduzem a atividade constitutiva basal do receptor, produzindo efeitos opostos aos dos agonistas.
  Esse conceito é importante em receptores com atividade basal independente de ligante (atividade constitutiva). Se um fármaco projetado como “antagonista” passa a provocar efeitos opostos aos esperados, isso sugere ação de agonista inverso.

Alternativa A: INCORRETA. Um agonista total ativa o receptor ao máximo possível, produzindo a resposta máxima. Se o fármaco fosse um agonista total, esperaria-se aumento dos efeitos do próprio agonista endógeno, e não efeitos opostos aos esperados com um antagonista.

Alternativa B: INCORRETA. Um agonista parcial ativa o receptor, mas com resposta submáxima, mesmo em doses elevadas. Ele não provoca efeitos opostos à atividade basal do receptor; apenas produz uma resposta menor. Portanto, não explica os efeitos paradoxais observados aqui.

Alternativa C: INCORRETA. Um antagonista competitivo bloqueia a ação de agonistas endógenos de forma reversível, mas não altera a atividade basal do receptor. Se esse fosse o caso, não teríamos sintomas opostos (como ansiedade e insônia), apenas ausência do efeito esperado do agonista endógeno.

Alternativa D: CORRETA. O agonista inverso liga-se ao mesmo sítio do receptor que o agonista, mas reduz a atividade constitutiva basal do receptor, produzindo efeitos opostos aos do agonista. Se um receptor tem atividade basal que promove relaxamento ou sedação, por exemplo, um agonista inverso pode induzir ansiedade e insônia, exatamente como observado no caso.

Alternativa E: INCORRETA. Um modulador alostérico positivo se liga a um sítio diferente (alostérico) e potencializa a resposta do agonista. Não provoca efeitos opostos aos do agonista; pelo contrário, amplia a resposta ao ligante endógeno.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. (2015). Farmacologia (7ª ed.). Elsevier.
• Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2018). Farmacologia Básica e Clínica (14ª ed.). AMGH.
• Goodman & Gilman. (2018). As Bases Farmacológicas da Terapêutica (13ª ed.). McGraw-Hill.