Dica do autor: O voriconazol é um antifúngico da classe dos triazóis, indicado para o tratamento de aspergilose invasiva, especialmente em localizações críticas como o sistema nervoso central (SNC). Apesar de sua eficácia, o voriconazol apresenta perfil farmacocinético complexo, com metabolismo hepático majoritariamente pelas enzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Uma de suas características marcantes é o risco de efeitos adversos neuropsiquiátricos, que podem surgir em níveis plasmáticos elevados, como no caso descrito na questão. Entre esses efeitos, destacam-se alucinações visuais transitórias, fotofobia, alterações na percepção de cores e confusão mental. A explicação mais aceita é que metabólitos tóxicos formados durante a metabolização hepática, especialmente pela via da CYP2C19, atravessam a barreira hematoencefálica e interferem na neurotransmissão central. A variabilidade genética na atividade da CYP2C19 (com pacientes metabolizadores lentos) também contribui para o acúmulo do fármaco e aumento da toxicidade. Por isso, o monitoramento de níveis plasmáticos de voriconazol é fundamental durante o tratamento, principalmente em pacientes com manifestações neurológicas.

Alternativa A: INCORRETA. A 1-alfa-hidroxilase é uma enzima envolvida na ativação da vitamina D nos rins, sem relação com o SNC ou com o mecanismo de ação do voriconazol. Sua inibição não está implicada nos efeitos adversos neurológicos desse antifúngico.

Alternativa B: CORRETA. O voriconazol é extensamente metabolizado no fígado, especialmente pela CYP2C19, gerando metabólitos que podem atravessar a barreira hematoencefálica. Quando os níveis plasmáticos estão acima da faixa terapêutica, ocorre acúmulo desses metabólitos, o que está associado a efeitos neurotóxicos, como alucinações visuais, fotofobia e confusão mental. Esse mecanismo é amplamente descrito na literatura, e por isso a monitorização dos níveis séricos do voriconazol é prática recomendada em tratamentos prolongados ou intravenosos.

Alternativa C: INCORRETA. O voriconazol não possui afinidade significativa pelo receptor GABA-A, que é alvo de medicamentos como benzodiazepínicos e barbitúricos. Seus efeitos neurológicos não decorrem de ação gabaérgica, mas sim de efeitos tóxicos mediados por seus metabólitos.

Alternativa D: INCORRETA. O voriconazol não tem ação anticolinérgica central significativa. Sintomas como boca seca, retenção urinária ou delirium anticolinérgico não são comuns com esse fármaco. As manifestações visuais e neurológicas associadas ao voriconazol têm outra fisiopatologia.

Alternativa E: INCORRETA. Não há evidência de que o voriconazol bloqueie bombas de prótons neuronais, e acidose intracelular não é um efeito descrito como relevante ou relacionado à sua toxicidade. Essa alternativa está fora do contexto farmacológico conhecido do medicamento.

Resposta: Alternativa B

Referências:

1. Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 14ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.
2. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas e Bennett: Doenças Infecciosas - Princípios e Prática. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
3. Pascual A et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis. 2008;46(2):201-11.