Dica do autor: A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR, que codifica uma proteína canal de cloro regulada por AMPc presente nas superfícies apicais de células epiteliais. A mutação mais comum, ∆F508, leva à deleção de uma fenilalanina na posição 508 da proteína. Esse pequeno defeito provoca um impacto significativo: a CFTR mutante até é sintetizada normalmente no retículo endoplasmático rugoso (RER), mas sofre falhas no enovelamento (folding) e, por isso, é reconhecida como defeituosa pelos mecanismos de controle de qualidade celular, sendo retida e posteriormente degradada pelo sistema ERAD (Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation). Esse sistema é crucial para evitar o acúmulo de proteínas mal conformadas, que podem ser tóxicas para a célula. Portanto, a patogênese do defeito não está na síntese ou na modificação da proteína em si, mas no seu mau dobramento e degradação precoce, impedindo que ela atinja seu destino na membrana plasmática.

Alternativa A: INCORRETA. O reconhecimento da sequência-sinal pela SRP (Signal Recognition Particle) é uma das etapas iniciais da tradução de proteínas destinadas ao retículo endoplasmático. No caso da CFTR com a mutação ∆F508, a sequência-sinal ainda é reconhecida normalmente pela SRP, o que permite o direcionamento da proteína nascente ao RE. Portanto, o defeito na fibrose cística não está nessa etapa inicial do processo de tradução e translocação.

Alternativa B: INCORRETA. O revestimento COPII é responsável pelo transporte anterógrado de vesículas do retículo endoplasmático ao complexo de Golgi. Embora seja um passo fundamental para o tráfego intracelular, a proteína CFTR mutada com ∆F508 não chega sequer a essa etapa, pois é retida no próprio RE devido ao seu dobramento inadequado. Logo, o problema ocorre antes da montagem do revestimento COPII.

Alternativa C: INCORRETA. A clivagem da sequência-sinal por peptidases ocorre no lúmen do RE após a entrada da proteína. Embora importante para o processamento, esse passo não é o principal responsável pela falha no transporte da CFTR ∆F508. A falha é, na verdade, no enovelamento da proteína, e não na clivagem da sequência-sinal. Portanto, essa opção foge do mecanismo principal da doença.

Alternativa D: CORRETA. A mutação ∆F508 gera uma proteína CFTR com conformação anormal, que é prontamente reconhecida pelo sistema de controle de qualidade do RE. Como resultado, ela é retida no RE e direcionada para degradação proteassomal via a via ERAD, impedindo sua exportação para o complexo de Golgi e, posteriormente, para a membrana plasmática. Esse processo é um clássico exemplo de degradação associada ao retículo endoplasmático e é central na patogênese da fibrose cística causada pela ∆F508.

Alternativa E: INCORRETA. A modificação de resíduos de manose no Golgi está associada ao tráfego de proteínas lisossomais, especialmente no caso da doença de células I, por exemplo. No caso da CFTR ∆F508, a proteína não chega nem ao Golgi, pois é degradada no RE. Assim, alterações nessa etapa não explicam a falha observada nesse contexto.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

ALBERTS, Bruce et al. Biologia molecular da célula. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2023.
LODISH, Harvey et al. Biologia celular e molecular. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.
COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E. A célula: uma abordagem molecular. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2020.