Dica do autor: A doxorrubicina, um quimioterápico da classe das antraciclinas, é amplamente utilizada em oncologia, porém é também uma das drogas mais associadas à toxicidade cardíaca cumulativa. Essa cardiotoxicidade se manifesta clinicamente como disfunção miocárdica progressiva e pode evoluir para insuficiência cardíaca. O mecanismo celular predominante é a ativação da via intrínseca da apoptose, impulsionada principalmente pela formação de espécies reativas de oxigênio (ERO), geradas a partir da interação da doxorrubicina com o ferro mitocondrial. Esse estresse oxidativo lesa o DNA e as mitocôndrias, levando à ativação da proteína p53, que promove a liberação do citocromo c para o citosol. O citocromo c se associa à Apaf-1, formando o apoptossomo, que ativa a caspase-9. Essa, por sua vez, inicia a cascata das caspases efetoras (3, 6 e 7), promovendo a fragmentação nuclear e a morte celular programada. A grande diferença em relação à necrose é que esse processo ocorre de forma ordenada, sem liberação de conteúdo celular e sem inflamação, o que é compatível com os achados histológicos observados em biópsias de miócitos tratados com doxorrubicina.

Alternativa A: INCORRETA. Apesar da doxorrubicina gerar radicais livres, o padrão de morte celular descrito é apoptótico e não necrose coagulativa. A necrose é inflamatória e desorganizada, ao passo que a apoptose é controlada e não inflamatória.

Alternativa B: CORRETA. A descrição está absolutamente compatível com o mecanismo clássico da cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina: estresse oxidativo mitocondrial, liberação de citocromo c, formação do apoptossomo e ativação da cascase-9, configurando a via intrínseca da apoptose.

Alternativa C: INCORRETA. A necroptose envolve inibição das caspases e é inflamatória, o oposto do que ocorre no contexto da doxorrubicina, onde há ativação da via apoptótica com participação ativa das caspases.

Alternativa D: INCORRETA. A via extrínseca é mediada por receptores de morte como Fas e TNF-R, com ativação da caspase-8, o que não é o caso aqui. O dano induzido pela doxorrubicina é de origem mitocondrial e envolve a caspase-9.

Alternativa E: INCORRETA. A autofagia pode ocorrer como mecanismo de adaptação, mas não é a via predominante na lesão por doxorrubicina. Além disso, o bloqueio da caspase-3 impediria a apoptose, enquanto no caso descrito, há ativação evidente do processo apoptótico.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Kumar, V.; Abbas, A. K.; Aster, J. C. Robbins e Cotran: Bases Patológicas das Doenças. 10. ed. Elsevier, 2021.
• Bogliolo, L. Patologia. 9. ed. Guanabara Koogan, 2016.
• Junqueira, L. C.; Carneiro, J. Histologia Básica. 13. ed. Guanabara Koogan, 2017.