Dica do autor: o índice terapêutico de um medicamento representa a relação entre a dose que produz efeito terapêutico e a dose que causa toxicidade. Quando dizemos que um fármaco tem índice terapêutico estreito, como é o caso da varfarina, significa que a margem entre a dose eficaz e a dose tóxica é muito pequena. Portanto, pequenas variações na dose, na absorção, no metabolismo ou nas interações medicamentosas podem resultar em efeitos adversos graves ou perda de eficácia. A varfarina é metabolizada principalmente pela enzima CYP2C9 e possui múltiplas interações medicamentosas e alimentares. O uso concomitante com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) aumenta o risco de sangramento, tanto por mecanismos farmacocinéticos (como deslocamento da varfarina da ligação às proteínas plasmáticas) quanto por efeitos farmacodinâmicos sinérgicos na inibição da hemostasia. Assim, em pacientes com INR elevado e sinais de sangramento, como no caso descrito, é essencial reconhecer o risco associado ao uso de medicamentos com estreita margem de segurança.

Alternativa A: INCORRETA. A varfarina é altamente sensível a interações medicamentosas, especialmente com fármacos que interferem em sua metabolização hepática ou em sua ligação às proteínas plasmáticas. AINEs podem aumentar o risco de sangramento por mecanismos farmacodinâmicos e farmacocinéticos, mesmo quando o INR não está tão elevado. Portanto, essa afirmação não reflete a realidade clínica da varfarina.

Alternativa B: INCORRETA. A varfarina possui índice terapêutico estreito, e não elevado. Por isso, não há “tolerância a pequenas variações de dose”. Pelo contrário: variações discretas podem desencadear sangramentos ou tromboses, o que reforça a necessidade de monitoramento frequente do INR.

Alternativa C: CORRETA. Um índice terapêutico estreito indica que pequenas alterações na concentração plasmática do fármaco podem levar à toxicidade ou à perda do efeito terapêutico. No caso da varfarina, isso se traduz em maior risco de sangramento com doses ligeiramente elevadas ou interações com outros fármacos, como os AINEs. Esse conceito é fundamental para entender a gravidade do quadro clínico apresentado.

Alternativa D: INCORRETA. AINEs não competem com a varfarina pela excreção renal. Na verdade, a principal interação ocorre por deslocamento da varfarina das proteínas plasmáticas e potencialização do efeito anticoagulante pela inibição das funções plaquetárias. Assim, o uso concomitante aumenta, e não reduz, o risco hemorrágico.

Alternativa E: INCORRETA. Os efeitos adversos aqui descritos estão relacionados a superdose funcional de varfarina, e não a um perfil de metabolizador ultrarrápido. Metabolizadores lentos teriam maior risco de acúmulo do fármaco, mas no caso apresentado, a interação com o AINE é o fator mais relevante. Portanto, a justificativa dessa alternativa não é compatível com o mecanismo real do problema.

Resposta: Alternativa C

Referências:

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13ª edição. AMGH, 2018.
• Katzung, B. G., & Trevor, A. J. Farmacologia básica e clínica. 14ª edição. McGraw Hill, 2019.
• UpToDate. Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects. Acesso institucional, 2024.