Dica do autor: A Doença de Huntington (DH) é uma condição autossômica dominante causada por uma expansão do trinucleotídeo CAG no gene HTT, que codifica a proteína huntingtina. A mutação leva à formação de proteínas tóxicas que se acumulam nos neurônios, provocando degeneração progressiva, sobretudo nos gânglios da base. A doença tipicamente se manifesta entre os 30 e 50 anos, com distúrbios motores (como coreia), cognitivos e psiquiátricos. Porém, existe um fenômeno chamado penetrância incompleta, no qual nem todos os indivíduos que carregam uma mutação patogênica manifestam a doença durante a vida. No caso da DH, isso ocorre principalmente quando o número de repetições CAG está na faixa limítrofe (36 a 39 repetições), que confere penetrância reduzida ou incompleta. Isso significa que o indivíduo pode nunca desenvolver os sintomas, apesar de ser portador da mutação. Além disso, a idade de início e a gravidade dos sintomas estão relacionadas ao número de repetições CAG: quanto maior a expansão, mais precoce tende a ser a manifestação. Portanto, em indivíduos assintomáticos com mutação confirmada, como no caso apresentado, consideramos penetrância incompleta como a explicação mais adequada.

Alternativa A: CORRETA. O caso exemplifica penetrância incompleta, já que o indivíduo possui uma mutação causadora da DH mas permanece assintomático, o que é compatível com uma menor expressividade fenotípica associada a um número limítrofe de repetições CAG.

Alternativa B: INCORRETA. A expressividade variável refere-se a diferenças na gravidade e tipo de manifestações clínicas entre indivíduos com a mesma mutação. No entanto, no caso apresentado, o indivíduo não manifesta sintomas — o que caracteriza ausência de manifestação, ou seja, penetrância incompleta, e não apenas variabilidade de expressão.

Alternativa C: INCORRETA. A herança mitocondrial envolve genes do DNA mitocondrial e é transmitida exclusivamente pela linhagem materna. A Doença de Huntington não segue esse padrão, sendo autossômica dominante.

Alternativa D: INCORRETA. A mutação germinativa recessiva requer dois alelos mutados para expressão da doença, o que não se aplica à DH, que é causada por um único alelo mutado (dominante).

Alternativa E: INCORRETA. A epistasia dominante refere-se à interação entre genes diferentes, onde um gene pode mascarar o efeito de outro. Esse não é o caso aqui, onde a ausência de sintomas está mais bem explicada pela penetrância incompleta, e não por interferência de outro gene.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• GeneReviews: Huntington Disease. University of Washington, Seattle.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21ª ed., McGraw-Hill Education, 2022.
• Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças. 10ª ed., Elsevier, 2021.