Dica do autor: O BRCA2 é um gene supressor tumoral com papel fundamental no reparo de quebras de fita dupla do DNA, especialmente por meio do mecanismo de recombinação homóloga, que é um dos processos de correção mais precisos do genoma. Em células normais, a proteína BRCA2 facilita a recrutação e ativação da proteína RAD51, que é crucial para alinhar as fitas de DNA homólogas durante o reparo. Quando há mutação germinativa no BRCA2, como no caso clínico apresentado, esse mecanismo fica comprometido. O resultado é uma falha na reparação correta do DNA, levando à acumulação de mutações, instabilidade genômica e, por fim, à transformação maligna. Esse tipo de alteração é característico de síndromes de predisposição hereditária, como o câncer de mama e ovário hereditário (HBOC). Além disso, esse defeito na via de reparo por recombinação homóloga é explorado terapeuticamente pelo uso de inibidores de PARP, que induzem letalidade sintética em células BRCA-mutadas.

Alternativa A: CORRETA. Essa alternativa descreve com precisão o mecanismo molecular mais diretamente envolvido na carcinogênese relacionada à mutação em BRCA2. A falha na interação com a proteína RAD51 prejudica a recombinação homóloga, fazendo com que a célula utilize mecanismos alternativos, menos precisos, para reparar o DNA, o que leva à instabilidade genômica, fator chave para a tumorigênese.

Alternativa B: INCORRETA. Embora os complexos ATM e ATR sejam importantes sensores de dano ao DNA, a sua ativação não depende diretamente do BRCA2. Esses sensores atuam em estágios iniciais da resposta ao dano, especialmente em quebras simples e bloqueios de replicação, enquanto o BRCA2 atua posteriormente, na via de recombinação homóloga, voltada para quebras de fita dupla.

Alternativa C: INCORRETA. A mutação em BRCA2 não leva ao aumento da síntese de proteínas reparadoras, mas sim à perda de função dessa proteína. Essa perda compromete a reparação precisa do DNA e não está associada à superexpressão de genes de reparo, tampouco à indução de tumores por excesso de reparo.

Alternativa D: INCORRETA. O BRCA2 não regula diretamente o ciclo celular nem promove a transição de G1 para S. Sua atuação está relacionada ao reparo de quebras de fita dupla, e não ao controle direto de fases do ciclo. A progressão celular descontrolada ocorre indiretamente, como consequência da acumulação de mutações genéticas devido ao reparo deficiente.

Alternativa E: INCORRETA. A hipermetilação de genes supressores tumorais é um mecanismo epigenético, que pode ocorrer em alguns tipos de câncer, mas não é causado diretamente pela mutação em BRCA2. A disfunção do BRCA2 atua primariamente por instabilidade genômica causada por reparo ineficaz, e não por alterações epigenéticas diretas.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.