Dica do autor: A síndrome de Lynch, também conhecida como câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC), é uma das principais síndromes de predisposição hereditária ao câncer, especialmente ao carcinoma colorretal em idade precoce, além de tumores de endométrio, ovário, estômago, trato urinário e vias biliares. Ela é causada por mutações germinativas em genes que compõem o sistema de reparo por incompatibilidade de bases — o chamado mismatch repair (MMR). Os principais genes envolvidos são MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Esses genes são responsáveis por corrigir erros de pareamento que ocorrem naturalmente durante a replicação do DNA, como inserções, deleções ou substituições de nucleotídeos. Quando o sistema MMR está comprometido, ocorre o fenômeno conhecido como instabilidade de microssatélites (MSI), que é um marcador molecular característico da síndrome. O acúmulo progressivo de mutações em regiões instáveis do genoma leva à ativação de vias oncogênicas e à carcinogênese. O diagnóstico precoce permite rastreamento intensivo e intervenções como colectomia profilática ou exames periódicos em familiares de risco.

Alternativa A: INCORRETA. A metilação da cromatina, especialmente em promotores gênicos, pode sim estar envolvida em mecanismos epigenéticos de silenciamento, mas não é o mecanismo central da síndrome de Lynch. A mutação germinativa nos genes MMR, e não alterações epigenéticas, é o que caracteriza essa síndrome.

Alternativa B: INCORRETA. Os genes da síndrome de Lynch não promovem a ativação de proteínas do ciclo celular como a ciclina D1. A carcinogênese não ocorre por ativação direta de vias de proliferação, mas por falhas na reparação do DNA, que levam ao acúmulo de mutações secundárias.

Alternativa C: INCORRETA. A síndrome de Lynch é causada por mutações em genes supressores de tumor envolvidos na reparação do DNA, e não em proto-oncogenes. Proto-oncogenes, quando ativados, geram oncogenes, como ocorre com KRAS ou BRAF, mas não são os genes germinativos clássicos da síndrome de Lynch.

Alternativa D: INCORRETA. A via PI3K/AKT está relacionada a sinalização de crescimento e sobrevivência celular, e não é regulada diretamente pelos genes MLH1, MSH2 ou MSH6. A angiogênese tumoral é um fenômeno multifatorial, mas não é causada diretamente pela perda desses genes reparadores.

Alternativa E: CORRETA. Os genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, todos envolvidos na síndrome de Lynch, participam do sistema de reparo por incompatibilidade de pares de bases (mismatch repair). Quando mutados, esses genes perdem sua função, levando à instabilidade de microssatélites (MSI) e ao consequente acúmulo de mutações no DNA, processo fundamental na carcinogênese dessa síndrome.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.