Dica do autor: A Doença de von Gierke (Glicogenose tipo I) decorre da deficiência da glicose-6-fosfatase, enzima presente na membrana do retículo endoplasmático de hepatócitos, células renais e intestinais, responsável por catalisar a etapa final da glicogenólise e gliconeogênese — a conversão de glicose-6-fosfato (G6P) em glicose livre.

Quando essa enzima está ausente, a glicose formada a partir do glicogênio ou de precursores gliconeogênicos não pode ser exportada para o sangue, resultando em hipoglicemia grave no jejum. O acúmulo intracelular de G6P leva a múltiplos desvios metabólicos:

• Aumento da via das pentoses fosfato (PPP): a G6P é o substrato inicial da glicose-6-fosfato desidrogenase, gerando NADPH e ribose-5-fosfato. Esse aumento ocorre não por ativação enzimática direta, mas pela alta disponibilidade de substrato, redirecionando o fluxo de carbonos.
• Síntese contínua de glicogênio, explicando a hepatomegalia.

Conexão com a fosforilação oxidativa: No jejum, a falha na liberação de glicose para tecidos periféricos aumenta a dependência sistêmica da β-oxidação de ácidos graxos, que fornece:

• NADH para o Complexo I (NADH desidrogenase) da cadeia transportadora de elétrons.

Esses elétrons passam pelos Complexos III e IV, bombeando prótons para o espaço intermembrana e criando a força próton-motriz usada pela ATP sintase para gerar ATP. 

Adaptação metabólica: Esse redirecionamento para a oxidação de lipídios mantém níveis mínimos de ATP em tecidos como o fígado, músculo esquelético e coração, mas deixa o sistema nervoso central vulnerável à hipoglicemia — explicando sintomas neurológicos como confusão mental e convulsões.

Correlação clínico-bioquímica:

• Hepatomegalia: acúmulo de glicogênio e lipídios.
• Hipoglicemia: falha na liberação hepática de glicose.
• Hiperuricemia: competição renal entre lactato e urato.
• Cetonemia elevada: aumento da β-oxidação e da cetogênese para suprir energia ao SNC.

Alternativa A – INCORRETA: O acúmulo de G6P não atua por retroalimentação negativa significativa sobre a hexoquinase no fígado. Embora o excesso de G6P possa ser desviado para a glicólise, o lactato nem sempre está elevado de forma marcante em estados adaptados cronicamente.

Alternativa B – CORRETA: A deficiência de glicose-6-fosfatase bloqueia a liberação de glicose para o sangue, tanto na glicogenólise quanto na gliconeogênese. O G6P acumulado redireciona o metabolismo para a síntese de glicogênio e outras vias, enquanto o organismo compensa a energia via β-oxidação, conectando diretamente à fosforilação oxidativa nos Complexos I e II.

Alternativa C – INCORRETA: A síntese de glicogênio no contexto desta doença é consequência do bloqueio na liberação de glicose, não da ausência de glicose circulante. Além disso, o fígado não aumenta significativamente a fosforilação oxidativa pela glicose — ela vem predominantemente da oxidação de lipídios.

Alternativa D – INCORRETA: Apesar do glucagon estimular a gliconeogênese, nesta doença o bloqueio é pós-gliconeogênese (última etapa), de modo que não há liberação efetiva de glicose. Além disso, a cetogênese está aumentada, não bloqueada.

Alternativa E – INCORRETA: A via das pentoses fosfato pode estar aumentada pelo excesso de G6P, não suprimida. A deficiência de NADPH não é característica central dessa doença.

Resposta: Alternativa B

Referências:
Nelson, D. L., Cox, M. M., Hoskins, A. A. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 8ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2022. Cap. 21 – Metabolismo do glicogênio e sua regulação.
Chou, J. Y., Jun, H. S., Mansfield, B. C. Type I glycogen storage diseases: disorders of the glucose-6-phosphatase complex. Curr Mol Med. 2002;2(2):121–143.
Chen, Y. T. Glycogen storage diseases. In: Valle DL, et al. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, 2021.