Dica do autor: O retinoblastoma é o tumor intraocular maligno mais comum da infância, com maior incidência nos primeiros cinco anos de vida. O sinal clássico observado, como na imagem, é a leucocoria (reflexo pupilar branco), perceptível em fotos com flash. A forma hereditária do retinoblastoma decorre de mutações germinativas no gene RB1, um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 13q14. A proteína codificada por esse gene, a proteína Rb, é responsável por regular a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Em sua forma ativa (não fosforilada), a Rb se liga ao fator de transcrição E2F, inibindo a transcrição de genes necessários à replicação do DNA. Quando o gene RB1 está mutado bialelicamente (hipótese dos dois "hits" de Knudson), há perda do controle dessa inibição, permitindo a ativação irrestrita do E2F e a consequente proliferação celular descontrolada, iniciando a tumorigênese. Pacientes com retinoblastoma hereditário têm risco aumentado para tumores extraculares secundários, como osteossarcoma, especialmente após exposição à radioterapia.

Alternativa A: INCORRETA. A forma hereditária do retinoblastoma ocorre por mutação germinativa precoce (presente em todas as células do corpo) em um alelo do gene RB1, geralmente acompanhada de uma segunda mutação somática no outro alelo. Portanto, não se trata de mutações somáticas bilaterais tardias, e sim de mutações precoces, com risco aumentado de neoplasias secundárias, inclusive extraculares.

Alternativa B: INCORRETA. A mutação do gene RB1 não aumenta a fosforilação da proteína Rb para favorecer sua ligação ao E2F. Pelo contrário: a fosforilação de Rb inativa sua função supressora, liberando o E2F. A mutação de RB1 impede essa regulação, e não favorece a inibição da transcrição.

Alternativa C: INCORRETA. A proteína Rb não regula a fase G2/M, mas sim a transição da fase G1 para a S. Além disso, sua interação não é com o complexo ciclina D–CDK4, mas ela é fosforilada por esse complexo, o que a inativa. A mutação no gene não afeta diretamente essa interação, mas sim a capacidade de inibir o E2F.

Alternativa D: CORRETA. A perda funcional bialélica do gene RB1 — ou seja, a inativação dos dois alelos — leva à incapacidade da proteína Rb de se ligar e inibir o fator de transcrição E2F. Com o E2F ativo, ocorre transcrição irrestrita de genes necessários para a progressão do ciclo celular, principalmente para a entrada na fase S, levando à proliferação celular descontrolada. Esse é o mecanismo central do retinoblastoma hereditário.

Alternativa E: INCORRETA. A mutação no gene RB1 é autossômica recessiva, não ligada ao cromossomo X, e portanto não afeta preferencialmente meninos. A mutação pode ser herdada independentemente do sexo. O termo "recessiva", nesse contexto, refere-se ao fato de que ambos os alelos precisam estar inativados para que a função supressora da proteína Rb seja perdida.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.