Dica do autor: A carcinogênese colorretal é classicamente explicada pela sequência adenoma-carcinoma, um modelo proposto por Fearon e Vogelstein, que descreve a progressão multietapas da mucosa colônica normal até o adenocarcinoma invasivo, impulsionada pelo acúmulo sequencial de alterações genéticas e epigenéticas. Um dos eventos iniciais e fundamentais desse processo é a mutação no gene APC, um gene supressor tumoral cuja proteína regula negativamente a via de sinalização Wnt/β-catenina. A perda de função do APC permite o acúmulo de β-catenina no núcleo, promovendo a transcrição de genes pró-proliferativos, o que favorece o surgimento de pólipos adenomatosos. A mutação em KRAS ocorre em um segundo momento, impulsionando o crescimento do adenoma. Posteriormente, mutações em genes como TP53 e SMAD4, além de alterações epigenéticas, culminam na transformação do adenoma em carcinoma invasivo. Esse modelo ajuda a compreender não apenas a histogênese do adenocarcinoma colorretal, mas também estratégias de prevenção, como a colonoscopia precoce para detecção de lesões pré-malignas.

Alternativa A: INCORRETA. A mutação em KRAS ocorre geralmente depois da mutação em APC, durante a progressão do adenoma. Embora seja um oncogene importante, não é o primeiro evento da sequência adenoma-carcinoma.

Alternativa B: INCORRETA. A ativação da telomerase é um evento mais tardio, geralmente associado à imortalização celular em neoplasias avançadas. Não ocorre precocemente nem é responsável pela formação inicial do adenoma.

Alternativa C: INCORRETA. O gene SMAD4 atua na via de TGF-β, regulando o ciclo celular e a apoptose. Sua inativação contribui para a progressão tumoral, mas não interfere diretamente na via do p53 nem é característica das fases iniciais da formação do adenoma.

Alternativa D: CORRETA. A perda de função do gene APC é o evento inicial clássico na sequência adenoma-carcinoma. A inativação de APC leva à acúmulo de β-catenina nuclear, desregulando a proliferação celular e iniciando a formação do adenoma. Esse processo está presente na Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e na maioria dos tumores colorretais esporádicos.

Alternativa E: INCORRETA. A hipometilação está geralmente associada à ativação genômica global, e não ao silenciamento. O silenciamento de genes supressores tumorais ocorre por hipermetilação, especialmente em fases iniciais ou intermediárias, e não exclusivamente no estágio tardio da carcinogênese.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner