Dica do autor: A carcinogênese química pulmonar, especialmente em fumantes, é resultado da interação entre fatores ambientais e predisposições genéticas. Um dos principais componentes da fumaça do cigarro são os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HAPs), como o benzo[a]pireno, um dos pró-carcinógenos mais estudados. Esses compostos são quimicamente inativos em sua forma original, mas tornam-se altamente tóxicos após passarem por bioativação mediada por enzimas do citocromo P450, notadamente a CYP1A1.

A CYP1A1 oxida essas moléculas, gerando intermediários eletrofílicos altamente reativos, capazes de formar adutos covalentes com o DNA, iniciando o processo de mutação. O risco oncológico, porém, não é igual para todos os indivíduos expostos. Aqueles com polimorfismos que aumentam a expressão ou a atividade da CYP1A1 são mais suscetíveis ao dano genético, pois produzem maiores quantidades desses metabólitos tóxicos, mesmo com baixas exposições ao tabaco. Isso explica por que alguns fumantes desenvolvem câncer com menor carga tabágica, enquanto outros, mesmo com exposições prolongadas, não desenvolvem a doença — evidenciando o papel crucial da predisposição genética.

Alternativa A: INCORRETA. O cigarro não atua apenas como agente promotor, ele contém diversos pró-carcinógenos, como o benzo[a]pireno, que precisam ser bioativados para se tornarem genotóxicos. Assim, ele participa tanto da iniciação quanto da promoção tumoral.

Alternativa B: INCORRETA. A CYP1A1 não inibe a formação de adutos de DNA, pelo contrário, ela é justamente a enzima que ativa os pró-carcinógenos. Polimorfismos que aumentam sua atividade intensificam a formação de adutos e o risco de mutação.

Alternativa C: INCORRETA. Polimorfismos hiperfuncionantes da CYP1A1 aumentam a bioativação dos carcinógenos do cigarro. Portanto, não conferem proteção, mas sim maior risco de desenvolvimento de câncer, especialmente o câncer de pulmão.

Alternativa D: CORRETA. O benzo[a]pireno é um carcinógeno indireto que requer bioativação pela CYP1A1. Indivíduos com variantes hiperfuncionantes dessa enzima geram mais metabólitos reativos, com maior formação de adutos de DNA, o que aumenta o risco de mutações e de câncer. Esse é um mecanismo central na susceptibilidade individual à carcinogênese pulmonar em fumantes.

Alternativa E: INCORRETA. A maior atividade da CYP1A1 aumenta, e não reduz, o risco de câncer. Ela facilita a conversão de compostos inativos em carcinógenos ativos, sendo um dos principais fatores que amplificam o dano genético em fumantes suscetíveis.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.