Dica do autor: A resposta individual a medicamentos pode variar significativamente devido a fatores genéticos, particularmente em genes que codificam enzimas metabolizadoras, transportadores e receptores. Um dos aspectos mais estudados na farmacogenética é o impacto dos polimorfismos genéticos nas enzimas do citocromo P450, como a CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4, que estão envolvidas na metabolização de diversos fármacos, inclusive anti-hipertensivos. Indivíduos classificados como metabolizadores lentos apresentam atividade reduzida ou ausente dessas enzimas, o que leva a acúmulo do fármaco no organismo, mesmo em doses padrão, aumentando o risco de efeitos adversos e toxicidade. Neste caso, a presença de sintomas de superdosagem com dose terapêutica padrão sugere fortemente um polimorfismo que compromete a eliminação metabólica do medicamento, resultando em níveis plasmáticos elevados.

Alternativa A: CORRETA. Um polimorfismo genético que reduz ou elimina a atividade da enzima responsável pela metabolização do fármaco (por exemplo, CYP2D6 ou CYP2C9) torna o paciente um metabolizador lento, o que leva ao acúmulo do medicamento e uma resposta farmacológica exagerada, como hipotensão e tontura. Esse é um exemplo clássico de toxicidade por acúmulo em doses padrão, causado por variabilidade genética.

Alternativa B: INCORRETA. Um metabolizador rápido apresenta aumento da atividade enzimática, o que leva a uma eliminação mais rápida do fármaco e, geralmente, à falta de resposta terapêutica — o oposto do que ocorre neste caso, em que há superdosagem e efeitos colaterais.

Alternativa C: INCORRETA. A ligação a proteínas plasmáticas afeta a fração livre do fármaco, mas não costuma sofrer influência direta de polimorfismos genéticos de forma clinicamente significativa. Além disso, aumento dessa ligação geralmente reduz a fração ativa do medicamento, o que não justificaria uma resposta exagerada.

Alternativa D: INCORRETA. Embora polimorfismos em transportadores intestinais possam afetar a absorção, não é comum que isso cause uma superdosagem clinicamente significativa com dose padrão, especialmente quando não há histórico de uso de inibidores ou indutores desses transportadores.

Alternativa E: INCORRETA. A excreção renal é mais frequentemente influenciada por função renal comprometida, o que não está presente neste paciente. Além disso, alterações genéticas que afetam a excreção renal não são a principal causa de variabilidade farmacogenética em anti-hipertensivos.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• Katzung, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 14ª ed.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed.
• Relling, M. V., & Evans, W. E. (2015). Pharmacogenomics in the clinic. Nature.