Dica do autor: A hepatotoxicidade induzida por paracetamol é uma das emergências clínicas mais relevantes em patologia hepática e um excelente exemplo de como mecanismos bioquímicos e moleculares impactam diretamente a prática médica. Em condições normais, o paracetamol é metabolizado no fígado por vias de conjugação (sulfatação e glicuronidação), mas uma pequena fração é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, especialmente a isoenzima CYP2E1, gerando o metabólito altamente reativo NAPQI. Em casos de intoxicação, essas vias de conjugação se esgotam, levando ao acúmulo de NAPQI. O esgotamento da glutationa (GSH), principal antioxidante celular, permite que o NAPQI se ligue covalentemente a proteínas mitocondriais, provocando estresse oxidativo intenso. Isso ativa a via intrínseca da apoptose, com liberação de citocromo c, formação do apoptossomo e ativação da caspase-9 e caspases efetoras. Além disso, nos casos mais graves, pode ocorrer necrose hepatocelular, especialmente na zona 3 do lóbulo hepático (área centrolobular). A histologia demonstra um misto de apoptose e necrose, refletindo a complexidade do dano induzido. Compreender essa cascata é crucial para interpretar exames laboratoriais, biopsias e estratégias terapêuticas em casos de overdose.

Alternativa A: CORRETA. A lesão hepática por paracetamol envolve ativação da via intrínseca da apoptose, iniciada por estresse oxidativo mitocondrial e depleção de glutationa. O citocromo c liberado ativa a caspase-9, promovendo apoptose dos hepatócitos. Esse é o mecanismo central da toxicidade.

Alternativa B: INCORRETA. A via extrínseca é mediada por receptores de morte (como Fas e TNF-R) e envolve ativação da caspase-8. Embora possa ocorrer em outras condições hepáticas, não é a principal via de lesão no contexto de intoxicação por paracetamol.

Alternativa C: INCORRETA. A autofagia é uma resposta celular adaptativa ao estresse e não é a via predominante de morte celular neste caso. Além disso, a fagocitose pelos macrófagos hepáticos (células de Kupffer) é uma consequência da apoptose, não sua causa.

Alternativa D: INCORRETA. A necrose isquêmica é típica de hipoperfusão e choque, e o papel dos radicais de ferro é mais associado à hemocromatose. O paracetamol causa lesão por NAPQI e estresse oxidativo mitocondrial, sem envolvimento direto de ferro.

Alternativa E: INCORRETA. A morte celular anérgica sem ativação de caspases não representa um mecanismo relevante ou bem definido na toxicidade por paracetamol. O que ocorre, na verdade, é ativação clara das caspases via mitocôndria.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• Kumar, V.; Abbas, A. K.; Aster, J. C. Robbins e Cotran: Bases Patológicas das Doenças. 10. ed. Elsevier, 2021.
• Bogliolo, L. Patologia. 9. ed. Guanabara Koogan, 2016.
• Junqueira, L. C.; Carneiro, J. Histologia Básica. 13. ed. Guanabara Koogan, 2017.