Dica do autor: A testosterona é um hormônio androgênico com ações anabólicas importantes, sendo responsável pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas, manutenção da massa muscular, função sexual e, de forma particularmente relevante nesta questão, pela modulação da eritropoiese. Durante a terapia de reposição androgênica, especialmente com formulações de ação prolongada como o undecanoato de testosterona intramuscular, pode ocorrer um aumento significativo do hematócrito, o que é um efeito adverso importante e potencialmente perigoso devido ao risco de eventos tromboembólicos. O mecanismo principal envolvido nesse fenômeno é o aumento da síntese renal de eritropoetina (EPO), que é o regulador fisiológico chave da produção de eritrócitos. Além disso, a testosterona suprime os níveis de hepcidina, o que aumenta a disponibilidade de ferro para a medula óssea. Porém, entre todos os mecanismos descritos, o mais diretamente implicado na policitemia induzida pela testosterona é o aumento da EPO, o que acelera a produção de hemácias. Portanto, durante o uso desse tipo de terapia, é essencial o acompanhamento regular de hematócrito e hemoglobina para prevenir complicações.

Alternativa A: INCORRETA. A testosterona não atua diretamente sobre a medula óssea para estimular a produção de hemácias. A atividade eritropoiética da medula óssea é regulada principalmente por hormônios hematopoiéticos, em especial a eritropoetina, que atua sobre os precursores eritroides na medula para promover sua proliferação e diferenciação. A testosterona, portanto, exerce seu efeito de forma indireta, estimulando a produção de EPO pelos rins, o que por sua vez ativa a medula óssea. Logo, a estimulação da medula pela testosterona é um efeito secundário e mediado hormonalmente, não direto.

Alternativa B: CORRETA. Este é o mecanismo fisiológico mais bem estabelecido para explicar a policitemia induzida pela testosterona. A testosterona estimula a produção de eritropoetina (EPO) nos rins, provavelmente via regulação de fatores de transcrição como o HIF-1α (fator induzido por hipóxia), que controla a expressão do gene da EPO. A EPO, por sua vez, atua diretamente na medula óssea, promovendo a proliferação e diferenciação dos precursores eritroides, aumentando assim a massa eritrocitária. Estudos mostram que níveis séricos de EPO aumentam após o início da terapia androgênica, confirmando esse elo causal. Esse mecanismo explica, de forma direta e fisiológica, a elevação do hematócrito e da hemoglobina em pacientes tratados com testosterona.

Alternativa C: INCORRETA. A hepcidina é um hormônio hepático que regula a homeostase do ferro, inibindo a ferroportina, a principal proteína exportadora de ferro nas células intestinais e macrófagos. A testosterona pode inibir a produção de hepcidina, o que facilita a absorção intestinal de ferro e sua liberação pelos estoques, aumentando a disponibilidade desse micronutriente essencial para a eritropoiese. Contudo, esse é um efeito secundário, que apenas potencializa o efeito da eritropoetina. A diminuição da hepcidina por si só não explica a policitemia, pois, sem a estimulação da eritropoetina, o ferro disponível não seria utilizado eficientemente pela medula.

Alternativa D: INCORRETA. A trombopoetina (TPO) é uma citocina produzida principalmente pelo fígado, responsável por regular a produção de plaquetas através da estimulação de megacariócitos na medula óssea. Não há evidências de que a testosterona aumente a produção ou atividade da TPO. Além disso, a trombocitose (aumento de plaquetas) não é uma manifestação esperada da terapia de reposição com testosterona, tampouco está associada ao quadro clínico descrito na questão (policitemia). Portanto, essa alternativa não tem relação fisiológica com o caso apresentado.

Alternativa E: INCORRETA. A interleucina-3 (IL-3) é uma citocina hematopoética que atua como fator de crescimento pluripotente para várias linhagens celulares do sangue, incluindo células progenitoras mieloides. No entanto, não há evidência de que a testosterona aumente diretamente a produção ou liberação de IL-3. Além disso, a IL-3 atua em fases iniciais da hematopoiese, de forma inespecífica, e não tem relação direta ou relevante com a resposta eritrocitária específica observada na policitemia induzida por testosterona. Assim, não explica adequadamente o quadro clínico.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica, 14ª edição.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 13ª edição.
• Coviello AD et al. Testosterone administration increases hematocrit and hemoglobin in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab. 2008.
• Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men with Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018.