Dica do autor: Nas doenças de herança recessiva ligada ao cromossomo X, a probabilidade de manifestação da doença é diferente entre filhos e filhas porque os homens possuem apenas um cromossomo X, sendo considerados hemizigotos para os genes localizados no X. Assim, quando a mãe é heterozigota para uma variante patogênica ligada ao X e o pai é normal, cada gestação deve ser analisada como um evento independente. Os filhos do sexo masculino recebem obrigatoriamente o cromossomo Y do pai e um dos cromossomos X da mãe. Portanto, apresentam 50% de chance de receber o X alterado e manifestar a doença e 50% de chance de receber o X normal. Já as filhas recebem necessariamente o cromossomo X normal do pai e têm 50% de chance de receber da mãe o X com a variante patogênica. Desse modo, 50% das filhas serão portadoras heterozigotas e 50% não herdarão a variante. Em condições recessivas ligadas ao X, as mulheres heterozigotas geralmente não apresentam o fenótipo clássico da doença, pois possuem outro cromossomo X com um alelo funcional. Entretanto, nas células femininas ocorre a inativação do cromossomo X, também denominada lionização, processo que se inicia precocemente no desenvolvimento embrionário e resulta em mosaicismo celular. Em geral, essa inativação é aproximadamente aleatória, mas pode ser enviesada. Quando existe inativação preferencial do X normal, uma mulher heterozigota pode apresentar manifestações clínicas de intensidade variável. Por isso, é mais preciso afirmar que as portadoras em geral não manifestam a doença, e não que sejam obrigatoriamente assintomáticas. Portanto, no cruzamento proposto, espera-se que 50% das filhas sejam portadoras e que 50% dos filhos do sexo masculino sejam afetados.

Alternativa A: INCORRETA. As filhas não serão todas afetadas. Como o pai é normal, todas recebem dele um cromossomo X sem a variante patogênica e, no padrão recessivo clássico, não apresentarão a forma típica da doença. Além disso, apenas 50% das filhas herdarão o X alterado da mãe e serão portadoras. A afirmação de que nenhum filho será afetado também está incorreta, pois cada menino apresenta 50% de probabilidade de receber o X alterado materno e manifestar a doença.

Alternativa B: CORRETA. Cada filha recebe obrigatoriamente um cromossomo X normal do pai e tem 50% de probabilidade de receber da mãe o cromossomo X contendo a variante. Portanto, 50% das filhas serão portadoras heterozigotas e, em geral, não manifestarão a doença. Essa ressalva é importante porque algumas mulheres heterozigotas podem apresentar manifestações clínicas em decorrência de inativação enviesada do cromossomo X. Já os filhos homens recebem o cromossomo Y do pai e seu único X da mãe. Dessa maneira, 50% dos filhos poderão herdar o X alterado e serão afetados, enquanto os outros 50% receberão o X normal.

Alternativa C: INCORRETA. Embora esteja correto afirmar que 50% das filhas serão portadoras, é inadequado concluir que necessariamente expressarão a doença em aproximadamente 50% de suas células. A inativação do X gera mosaicismo, porém a proporção de células com cada cromossomo X ativo não precisa ser exatamente 50%, e a presença do alelo mutado ativo em determinada célula não corresponde automaticamente à manifestação clínica da doença. Além disso, a alternativa erra ao afirmar que os filhos não serão afetados, pois 50% dos meninos têm risco de receber o X alterado da mãe e manifestar a doença.

Alternativa D: INCORRETA. A segunda parte está correta ao estabelecer que os filhos possuem 50% de probabilidade de serem afetados. Entretanto, não se pode afirmar que todas as filhas serão normais do ponto de vista genético, pois 50% delas serão portadoras da variante patogênica. Ainda que essas mulheres geralmente não apresentem a doença típica, elas podem transmitir o alelo alterado às gerações seguintes e, eventualmente, apresentar manifestações clínicas relacionadas à inativação enviesada do X.

Alternativa E: INCORRETA. Filhos e filhas não apresentam a mesma probabilidade de manifestar uma doença recessiva ligada ao X. Os filhos homens têm 50% de risco de serem afetados, pois possuem apenas um cromossomo X e o recebem exclusivamente da mãe. As filhas também possuem 50% de chance de receber o X alterado materno, porém receberão simultaneamente um X normal do pai e, por isso, serão portadoras heterozigotas, em geral sem manifestação clínica da doença. Portanto, não é correto atribuir risco de 50% de doença manifesta para ambos os sexos.

Resposta: Alternativa B