Dica do autor: Na metástase óssea, especialmente nas metástases osteolíticas (como as causadas frequentemente por câncer de mama ou de pulmão), as células tumorais secretam moléculas capazes de ativar indiretamente os osteoclastos, que são os principais responsáveis pela reabsorção óssea. Uma dessas moléculas é a PTHrP (Parathyroid Hormone-related Protein). Embora seja estruturalmente semelhante ao hormônio da paratireoide (PTH), a PTHrP é produzida por células tumorais e atua de forma parácrina, estimulando os osteoblastos a aumentarem a expressão de RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand). O RANKL, por sua vez, se liga ao seu receptor RANK, presente nos pré-osteoclastos, promovendo sua diferenciação e ativação. Assim, a PTHrP inicia a cascata que resulta na reabsorção óssea e, com isso, há liberação de fatores de crescimento da matriz óssea, como o TGF-β, que retroalimentam as células tumorais, promovendo um “ciclo vicioso” da metástase óssea. Esse mecanismo é um dos principais alvos terapêuticos no manejo das metástases ósseas malignas.

Alternativa A: INCORRETA. O VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) é um potente fator de crescimento pró-angiogênico, essencial para a formação de novos vasos sanguíneos no microambiente tumoral. Embora o VEGF possa ter papel na progressão de metástases, ele não está diretamente envolvido na ativação da via osteolítica via RANKL, sendo, portanto, incorreto neste contexto específico.

Alternativa B: CORRETA. A PTHrP é uma proteína produzida por células tumorais no osso, especialmente em metástases osteolíticas. Ela estimula os osteoblastos a expressarem RANKL, que por sua vez ativa os osteoclastos, levando à reabsorção óssea. Esse processo libera fatores como o TGF-β, que alimentam ainda mais o tumor, caracterizando o clássico “ciclo vicioso” da metástase óssea. Portanto, a alternativa está absolutamente correta.

Alternativa C: INCORRETA. O IGF (Insulin-like Growth Factor) é um fator de crescimento armazenado na matriz óssea e liberado durante a reabsorção óssea. Apesar de estimular a proliferação tumoral após sua liberação, ele não é a proteína responsável por estimular a secreção de RANKL, e sim um mediador que atua posteriormente no ciclo.

Alternativa D: INCORRETA. A E-caderina é uma molécula de adesão celular envolvida na coesão entre células epiteliais. Sua perda está associada à transição epitelial-mesenquimal (TEM) e maior potencial metastático, mas ela não tem relação com a ativação da via osteolítica ou a secreção de RANKL.

Alternativa E: INCORRETA. O TGF-β (Transforming Growth Factor beta) é um fator de crescimento liberado da matriz óssea durante a reabsorção induzida por osteoclastos. Ele atua após a ativação osteolítica, promovendo a proliferação das células tumorais, mas não é a proteína que estimula a secreção de RANKL pelos osteoblastos, como questionado.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.