Dica do autor: A superdose de paracetamol (acetaminofeno) é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda no mundo. O evento fisiopatológico central responsável pela necrose hepática centrolobular é a formação excessiva do metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Em doses terapêuticas, o paracetamol é metabolizado predominantemente por conjugação com sulfato e glicuronídeo, sendo excretado de forma segura. Uma pequena fração é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P450 (principalmente CYP2E1), gerando o NAPQI, que é rapidamente neutralizado pela glutationa hepática.

No entanto, em casos de superdose, as vias principais se saturam, aumentando a formação de NAPQI. Quando a glutationa é esgotada, o NAPQI se acumula e liga-se covalentemente a proteínas e lipídios celulares, causando lesão oxidativa, disfunção mitocondrial e morte celular por necrose, especialmente na zona 3 do lóbulo hepático (área centrolobular), rica em CYP2E1 e mais vulnerável à hipóxia.

O tratamento com N-acetilcisteína (NAC) é eficaz, pois reabastece os estoques de glutationa e potencializa a detoxificação do NAPQI.

Alternativa A: CORRETA. A formação excessiva do NAPQI, associada ao esgotamento da glutationa, é o mecanismo central de toxicidade hepática do paracetamol, levando à necrose hepatocelular.

Alternativa B: INCORRETA. A indução do citocromo P450 realmente ocorre, mas não leva à hiperplasia hepatocelular; pelo contrário, aumenta a formação de NAPQI e contribui para a lesão hepática.

Alternativa C: INCORRETA. O paracetamol não forma cristais, e não se deposita nos ductos biliares — esse achado é incompatível com a fisiopatologia da intoxicação.

Alternativa D: INCORRETA. O acetato não se acumula nos hepatócitos com uso de paracetamol, e não é responsável por lesão mitocondrial direta nessa toxicidade.

Alternativa E: INCORRETA. O paracetamol não bloqueia a via da ureia; hiperamonemia ocorre em outras doenças hepáticas, mas não é o evento inicial na toxicidade do paracetamol.

Resposta correta: alternativa A

Referências:

• Prescott, L. F. Paracetamol: past, present, and future. Am J Ther., 2000.
• Lee, W. M. Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity—Isn't it time for APAP to go away? J Hepatol., 2017.
• Kumar, V.; Abbas, A. K.; Aster, J. C. Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças. 10ª ed. Elsevier, 2021.