Dica do autor: A questão aborda uma clássica síndrome genética associada a um mecanismo de imprinting genômico, que regula a expressão de genes de forma dependente da origem parental. O caso descrito tem um quadro clínico altamente sugestivo da Síndrome de Angelman, uma condição neurogenética rara causada principalmente pela perda da função do gene UBE3A na cópia materna, já que no cérebro esse gene é expresso apenas a partir do alelo materno (a cópia paterna é fisiologicamente silenciada por mecanismos epigenéticos). Os principais mecanismos moleculares associados a essa síndrome incluem deleções maternas, mutações no gene UBE3A, disomia uniparental paterna e defeitos de imprinting. O dado chave fornecido é a ausência de metilação na região 15q11-q13, revelada por PCR-MSP, indicando um defeito de imprinting ou disomia uniparental paterna, ambos levando à falta da cópia materna funcional do gene UBE3A.

Alternativa A: CORRETA. Esta alternativa descreve com precisão o mecanismo envolvido na Síndrome de Angelman: imprinting genômico com deleção materna na região 15q11-q13, que leva à ausência da expressão do gene UBE3A, já que sua cópia paterna está fisiologicamente silenciada no cérebro. Essa perda da função materna do gene resulta nos sinais clínicos descritos: atraso do desenvolvimento, epilepsia, microcefalia e comportamento típico (risos frequentes, ataxia, etc.). A ausência de metilação no teste corrobora o diagnóstico. Portanto, é a resposta correta.

Alternativa B: INCORRETA. As mutações mitocondriais realmente podem causar atraso do desenvolvimento e epilepsia, mas não estão associadas à região cromossômica 15q11-q13, nem ao gene UBE3A. Além disso, não afetam especificamente o ciclo da ureia, e sim a produção de energia celular. O quadro clínico típico da Síndrome de Angelman não é explicado por uma mutação mitocondrial.

Alternativa C: INCORRETA. Translocações desequilibradas envolvendo os cromossomos 7 e 15 não explicam o padrão de metilação observado. Embora alterações estruturais possam causar síndromes genéticas, a ausência de metilação na região 15q11-q13 é altamente sugestiva de defeito de imprinting ou deleção materna, e não de uma translocação com ganho de material genético.

Alternativa D: INCORRETA. A hipermetilação da região promotora do gene UBE3A não leva à ativação da cópia paterna, muito pelo contrário: a metilação geralmente silencia genes. No caso da Angelman, o problema está na ausência da expressão materna do gene UBE3A, já que a cópia paterna é naturalmente silenciada. A alternativa inverte o mecanismo fisiológico envolvido.

Alternativa E: INCORRETA. A amplificação da região centromérica do cromossomo 15 está mais relacionada à Síndrome de Prader-Willi e outras alterações genômicas com instabilidade, mas não causa a Síndrome de Angelman, e não se relaciona com o achado de ausência de metilação. Além disso, a descrição clínica não é compatível com esse tipo de alteração.

Resposta correta: Alternativa A

Referências:

• OMIM – Angelman Syndrome (105830). Disponível em: https://www.omim.org/

• JAMESON, J. Larry et al. Harrison: Medicina Interna. 21. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2022.

• NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F. Thompson & Thompson: Genética Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.

• FERREIRA, Francisco. Síndromes Genéticas de Importância Clínica. 2. ed. São Paulo: Manole, 2018.