Dica do autor: A Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é uma síndrome hereditária autossômica dominante caracterizada pela presença de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto, geralmente a partir da adolescência. Se não tratada precocemente, há quase 100% de risco de desenvolvimento de adenocarcinoma colorretal. O gene mais comumente envolvido é o APC (Adenomatous Polyposis Coli), um gene supressor tumoral que participa do controle da via de sinalização WNT — um dos principais eixos reguladores da proliferação e diferenciação celular no epitélio intestinal.

Em condições fisiológicas, a proteína APC forma um complexo de destruição com outras proteínas como Axina, CK1 e GSK-3β, que fosforilam a β-catenina, direcionando-a para degradação proteassomal. Assim, em células normais, os níveis de β-catenina são baixos, impedindo a ativação de genes proliferativos no núcleo. Quando ocorre mutação no gene APC, esse complexo de degradação não se forma adequadamente, permitindo o acúmulo de β-catenina no citoplasma, sua translocação nuclear e a ativação de fatores de transcrição como TCF/LEF, promovendo a expressão de genes como MYC e ciclina D1, fundamentais para a proliferação celular descontrolada. Esse é considerado um dos eventos iniciais e centrais na sequência adenoma-carcinoma, tanto na forma hereditária (PAF) quanto em parte dos tumores esporádicos.

Alternativa A: INCORRETA. A APC não ativa o fator TCF. Sua função é inibir a β-catenina e impedir que ela chegue ao núcleo. Quando mutada, a APC perde essa função, e a β-catenina passa a ativar TCF no núcleo, levando à transcrição de genes proliferativos. A alternativa confunde os papéis moleculares.

Alternativa B: INCORRETA. O complexo de degradação da β-catenina é dependente de APC. Assim, na ausência ou mutação do gene APC, ocorre acúmulo de β-catenina, e não sua degradação. Logo, a via WNT é ativada de forma constitutiva, mesmo sem estímulo extracelular.

Alternativa C: INCORRETA. Essa alternativa descreve a situação normal, em que a via WNT está inativa e o complexo com APC funciona corretamente, degradando a β-catenina. No entanto, na PAF ocorre o oposto: há ativação da via WNT independente de ligante, justamente pela falha na degradação da β-catenina, causada pela mutação no gene APC.

Alternativa D: CORRETA. Essa é a descrição precisa do processo patogênico da PAF. A mutação no gene APC impede a formação do complexo de destruição da β-catenina, que se acumula, migra para o núcleo e ativa a transcrição de genes que promovem proliferação celular. Essa via está diretamente implicada na tumorigênese colorretal associada à PAF.

Alternativa E: INCORRETA. O papel da APC é justamente o oposto do descrito: ela não promove, mas sim inibe a translocação da β-catenina para o núcleo. Além disso, a β-catenina ativa genes que favorecem o crescimento celular, e não genes supressores tumorais.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.