Dica do autor: O pulo do gato para entender o papel do cetuximabe é lembrar que ele age bloqueando o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na membrana tumoral, impedindo a ativação da via EGFR→RAS→RAF→MEK→ERK. Se a via estiver “ligada” mais abaixo, por exemplo por mutação constitutiva em RAS (especialmente KRAS, mas também NRAS), o bloqueio do EGFR vira praticamente inócuo: a sinalização pró‑proliferação e antiapoptótica continua independente do receptor. Por isso, hoje em dia não se prescreve cetuximabe sem antes avaliar o status de RAS (testagem estendida). Além disso, fatores como mutação BRAF V600E, localização da primária (tumores do lado esquerdo respondem melhor que do direito) e alterações de mismatch repair/MSI podem influenciar prognóstico e a magnitude do benefício, mas o determinante clássico de não resposta primária é a mutação em K‑RAS. Em resumo: cetuximabe funciona em tumores RAS wild‑type e perde eficácia na presença de mutações ativadoras downstream.

Alternativa A: INCORRETA. O grau de diferenciação da lesão primária (indiferenciada vs bem diferenciada) influencia mais o comportamento biológico e o prognóstico geral do tumor do que a eficácia específica do cetuximabe. Não existe indicação de que diferenciação menos pronunciada por si só torne o anti‑EGFR ineficaz; o que realmente manda é o perfil molecular (principalmente status de RAS/NRAS e outros marcadores moleculares).

Alternativa B: INCORRETA. HNPCC (síndrome de Lynch) está associada a defeitos no sistema de reparo de mismatch e frequentemente a tumor com alta instabilidade de microssatélites (MSI‑H). Esses tumores têm comportamento clínico e opções terapêuticas específicas (por exemplo, melhor resposta à imunoterapia), mas a presença de HNPCC por si só não é o principal fator que elimina a ação do cetuximabe. Novamente, o que define a sensibilidade ao anti‑EGFR é o status de RAS/BRAF e outras alterações na via de sinalização.

Alternativa C: CORRETA. Quando há mutação de K‑ras, especialmente nas regiões codificadoras conhecidas (p.ex. códons 12, 13, 61), a proteína RAS fica constitutivamente ativada e transmite o sinal proliferativo independentemente do EGFR. Nesse cenário o bloqueio extracelular do receptor com cetuximabe não produz o efeito esperado — é praticamente predictivo de resistência primária. Por isso a determinação de K‑RAS/NRAS wild‑type é requisito para indicar cetuximabe em metástase colorretal.

Alternativa D: INCORRETA. A presença de metástases hepáticas e pulmonares simultâneas define doença mais disseminada e tem impacto no prognóstico e na estratégia terapêutica (ressecabilidade, quimioterapia sistêmica), mas não é, por si só, um marcador de resistência ao cetuximabe. Pacientes com metástases múltiplos ainda podem se beneficiar do anti‑EGFR se o tumor for RAS wild‑type e os demais critérios clínicos forem favoráveis.

Resposta: Alternativa C