Dica do autor: O cetoconazol, embora seja primariamente um antifúngico da classe dos imidazóis, apresenta efeitos significativos sobre a esteroidogênese adrenal e gonadal quando administrado em doses elevadas. Ele age inibindo enzimas do complexo do citocromo P450, particularmente aquelas envolvidas na síntese de hormônios esteroides como cortisol, aldosterona e androgênios.

Esse efeito farmacológico é explorado terapeuticamente em pacientes com hipercortisolismo endógeno, como na síndrome de Cushing, especialmente quando o tratamento cirúrgico não é viável, ou como uma terapia adjuvante pré-operatória para controle dos sintomas clínicos.

O alvo principal do cetoconazol na adrenal é a enzima 11β-hidroxilase (CYP11B1), responsável pela conversão de 11-desoxicortisol em cortisol, que é a etapa final da via biossintética do glicocorticoide. Ao inibir essa enzima, há uma redução significativa da produção de cortisol, independentemente da ação do ACTH. Além disso, o cetoconazol pode inibir a colesterol desmolase (CYP11A1) e a 17,20-liase, afetando também a produção de mineralocorticoides e androgênios.

Alternativa A: INCORRETA. O cetoconazol não bloqueia os receptores de glicocorticoides, que são receptores nucleares intracelulares ativados pelo cortisol ou fármacos sintéticos. A ação do cetoconazol ocorre antes da produção do hormônio, atuando na síntese e não na ação periférica dos glicocorticoides. Bloqueadores de receptores, como a mifepristona, sim, atuam nesse nível, sendo outra estratégia terapêutica.

Alternativa B: INCORRETA. A 21-hidroxilase é uma enzima essencial na conversão de progesterona e 17-OH-progesterona em 11-desoxicorticosterona e 11-desoxicortisol, respectivamente. Sua ativação aumentaria a produção de cortisol e aldosterona, agravando o hipercortisolismo. O cetoconazol, por outro lado, não ativa enzimas, mas sim as inibe. Além disso, a inibição da 21-hidroxilase leva à acumulação de androgênios adrenais, sendo associada à hiperplasia adrenal congênita, e não ao mecanismo do cetoconazol.

Alternativa C: INCORRETA. O cetoconazol não atua diretamente sobre a hipófise. A secreção de ACTH pela hipófise é regulada pelo cortisol via feedback negativo, mas o cetoconazol atua na glândula adrenal, reduzindo a síntese de cortisol e, consequentemente, removendo a retroalimentação negativa, o que pode inclusive levar a um aumento compensatório de ACTH. Portanto, ele não suprime a hipófise, mas sim interfere na via de síntese periférica dos esteroides.

Alternativa D: INCORRETA. O cetoconazol não compete com os glicocorticoides endógenos nos receptores, nem interfere diretamente em sua ação nos tecidos-alvo. Ele atua exclusivamente na via biossintética, impedindo que o hormônio seja produzido. Fármacos que exercem competição funcional nos receptores de glicocorticoides são raros, sendo a mifepristona um exemplo clássico, usada em casos de hipercortisolismo refratário.

Alternativa E: CORRETA. O principal mecanismo do cetoconazol em pacientes com hipersecreção de glicocorticoides é a inibição da enzima 11β-hidroxilase (CYP11B1). Essa enzima catalisa o passo final da produção de cortisol, convertendo 11-desoxicortisol em cortisol na zona fasciculada do córtex adrenal. Ao bloquear essa etapa, o cetoconazol reduz significativamente os níveis de cortisol, ajudando no controle clínico do hipercortisolismo. Em doses ainda maiores, ele também pode inibir enzimas iniciais da esteroidogênese, como a colesterol desmolase, potencializando seu efeito.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Rang H. P., Dale M. M. Farmacologia, 8ª ed. Elsevier, 2020.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 13ª ed. AMGH, 2018.
• Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica, 14ª ed. Elsevier, 2021.
• Harrison. Medicina Interna, 21ª ed. McGraw Hill, 2022.