Dica do autor: Uma das descobertas mais impactantes no campo da epigenética é que genes supressores tumorais podem ser silenciados sem que haja qualquer mutação estrutural em sua sequência de DNA. Isso ocorre por mecanismos epigenéticos — modificações químicas que modulam a expressão gênica sem alterar a sequência nucleotídica. O principal mecanismo envolvido nesse silenciamento transcricional persistente é a metilação do DNA, especificamente a metilação de citosinas em ilhotas CpG localizadas nas regiões promotoras dos genes. Essa metilação é catalisada pelas enzimas DNA metiltransferases (DNMTs). Quando ocorre a metilação, são recrutadas proteínas de ligação ao DNA metilado (como MeCP2 e outras), que por sua vez recrutam complexos de remodelação da cromatina e desacetilases de histonas, levando à formação de heterocromatina compactada. O resultado é o bloqueio físico do acesso da RNA polimerase II ao DNA, silenciando completamente a transcrição do gene — mesmo que ele esteja estruturalmente intacto. Esse mecanismo é extremamente comum em tumores sólidos e hematológicos, sendo um dos alvos das terapias epigenéticas, como os inibidores de DNMTs (ex: decitabina e azacitidina).

Alternativa A: CORRETA. A metilação das citosinas em ilhotas CpG nas regiões promotoras é o principal mecanismo molecular responsável pelo silenciamento epigenético de genes supressores tumorais. Isso leva à compactação da cromatina e impede a ligação da RNA polimerase II, bloqueando a transcrição.

Alternativa B: INCORRETA. A acetilação de histonas está associada à ativação da transcrição, pois promove afrouxamento da cromatina. Além disso, não facilita a ligação de repressores, mas sim de ativadores e da maquinaria transcricional.

Alternativa C: INCORRETA. Os microRNAs (miRNAs) regulam a expressão pós-transcricionalmente, ao se ligarem ao mRNA e inibir sua tradução ou promover sua degradação. Eles não se ligam ao DNA e não impedem a transcrição diretamente.

Alternativa D: INCORRETA. O splicing alternativo ocorre após a transcrição e regula a diversidade proteica a partir de um mesmo gene. Íntrons não contêm regiões promotoras, e o splicing não remove promotores.

Alternativa E: INCORRETA. Embora a fosforilação de histonas tenha papel em certos contextos de sinalização e transcrição, não está diretamente associada à estabilização da heterocromatina nem à exportação precoce de mRNA. A exportação do mRNA também depende de outras modificações pós-transcricionais, como o cap 5’ e cauda poli-A.

Resposta correta: Alternativa A.

Referências:

• ALBERTS, Bruce et al. Biologia molecular da célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.

• COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E. A célula: uma abordagem molecular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.

• ESTELLER, Manel. Epigenetics in cancer. New England Journal of Medicine, v. 358, n. 11, p. 1148–1159, 2008.

• GRIFFITHS, Anthony J. F. et al. Genética. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020.

• JONES, Peter A.; BAYLIN, Stephen B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nature Reviews Genetics, v. 3, n. 6, p. 415–428, 2002.

• LEWIN, Benjamin. Genes XII. 12. ed. Burlington: Jones & Bartlett Learning, 2017.