Dica do autor: A histamina é um importante neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central, especialmente envolvido na manutenção do estado de vigília. Os neurônios histaminérgicos localizam-se predominantemente no núcleo tuberomamilar do hipotálamo posterior, uma região fundamental na regulação do ciclo sono-vigília. A ativação dos receptores H1 no cérebro promove alerta e atenção. Dessa forma, anti-histamínicos de primeira geração, como a difenidramina e a prometazina, ao bloquearem os receptores H1 no SNC, reduzem a atividade excitatória da histamina e induzem sedação, especialmente quando administrados à noite. Esse efeito colateral é amplamente conhecido e, embora não sejam indicados como primeira linha para insônia, são frequentemente utilizados de forma off-label, principalmente por seus efeitos sedativos percebidos. Contudo, é importante destacar que esses fármacos também têm ação anticolinérgica, o que pode causar efeitos adversos cognitivos, confusão e risco de quedas em idosos, sendo necessário cuidado especial ao prescrevê-los nessa faixa etária.

Alternativa A: INCORRETA. Os agonistas dos receptores de melatonina MT1 e MT2, como a ramelteona, agem promovendo o início do sono ao mimetizar os efeitos da melatonina endógena, regulando o ritmo circadiano. Contudo, esse não é o mecanismo de ação dos anti-histamínicos sedativos, tornando essa alternativa equivocada.

Alternativa B: INCORRETA. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) atuam aumentando os níveis de serotonina na fenda sináptica, sendo amplamente utilizados como antidepressivos. Embora possam indiretamente afetar o sono ao melhorar sintomas ansiosos ou depressivos, não atuam como agentes hipnóticos diretos e não aumentam o tônus vagal de forma significativa para induzir sono. Além disso, não têm relação com o mecanismo dos anti-histamínicos.

Alternativa C: CORRETA. Os anti-histamínicos sedativos exercem seu efeito pela inibição dos receptores H1 da histamina no sistema nervoso central, com ênfase no hipotálamo posterior, onde os neurônios histaminérgicos participam da promoção da vigília. Ao bloquearem esses receptores, reduzem a atividade excitatória do sistema histaminérgico, resultando em efeito sedativo. Essa é a base da ação hipnótica de fármacos como a difenidramina, utilizada frequentemente por via oral à noite por pacientes com insônia leve.

Alternativa D: INCORRETA. Os receptores GABA-B são ativados por fármacos como o baclofeno, utilizados mais comumente em espasticidade muscular. Os hipnóticos clássicos, como benzodiazepínicos e Z-drugs, atuam sobre receptores GABA-A, e não GABA-B. Portanto, essa alternativa descreve um mecanismo incorreto e que não está relacionado aos anti-histamínicos.

Alternativa E: INCORRETA. Os antagonistas dos receptores de orexina (como o suvorexante) são uma nova classe de hipnóticos que inibem a atividade dos neurônios orexinérgicos, responsáveis por promover alerta e vigília. Embora sejam realmente eficazes para indução e manutenção do sono, não têm relação com o mecanismo dos anti-histamínicos, sendo um grupo farmacológico distinto.

Resposta: Alternativa C

Referências

• Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica. 13ª ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
• Hilal-Dandan, R.; Brunton, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
• Katzung, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 15ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.
• Rang, H. P. et al. Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.