Dica do autor: A aflatoxina B1 é uma das substâncias mais potentes e bem estudadas no contexto da carcinogênese ambiental. Produzida por fungos do gênero Aspergillus, essa micotoxina é comumente encontrada em alimentos armazenados de forma inadequada, como grãos e amendoins. Uma vez ingerida, é metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450, gerando epóxidos reativos que se ligam covalentemente ao DNA, formando adutos mutagênicos, especialmente na base guanina. Um dos eventos mais emblemáticos é a mutação no códon 249 do gene TP53, uma transversão de G para T, que leva à substituição do aminoácido arginina por serina. Essa mutação compromete a função da proteína p53, que normalmente atuaria como guardião do genoma, promovendo reparo do DNA, parada do ciclo celular ou apoptose diante de danos genéticos. Com a perda dessa função crítica, células com mutações adicionais conseguem sobreviver, proliferar e acumular ainda mais alterações, favorecendo a progressão para carcinoma hepatocelular. Esse processo é descrito com destaque no Robbins e Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças e é frequentemente citado em estudos epidemiológicos de países asiáticos e africanos com alta exposição à aflatoxina.

Alternativa A: INCORRETA. A ativação de receptores de estrogênio pode ter papel em neoplasias hormonodependentes, como câncer de mama ou endométrio, mas não é o mecanismo chave no carcinoma hepatocelular induzido por aflatoxina.

Alternativa B: INCORRETA. Embora a hipermetilação de genes reparadores possa ocorrer em tumores, como em síndromes de instabilidade de microssatélites, esse não é o evento principal descrito na questão, que trata de uma mutação direta em TP53 causada por ligação de adutos ao DNA.

Alternativa C: INCORRETA. A amplificação de proto-oncogenes como MYC é um mecanismo de progressão tumoral, mas não está relacionada diretamente com a exposição à aflatoxina ou com a mutação pontual no TP53 discutida na questão.

Alternativa D: CORRETA. A perda da função pro-apoptótica da proteína p53 mutante é o mecanismo mais diretamente envolvido na progressão tumoral nesse contexto. Sem a atuação funcional da p53, a célula não entra em apoptose mesmo após dano genético, permitindo a clonagem de células instáveis, que se multiplicam e acumulam ainda mais mutações — favorecendo a oncogênese hepática.

Alternativa E: INCORRETA. A falência mitocondrial por mutações em genes nucleares pode ocorrer em outras doenças, mas não é o mecanismo relacionado à ação da aflatoxina B1, que atua por meio de mutação específica em TP53.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.