Dica do autor: A Zona de Atividade de Polarização (ZAP ou ZPA) é uma região essencial do broto do membro, localizada em sua margem posterior (ulnar), responsável por estabelecer o eixo anteroposterior — ou seja, a direção que vai do polegar ao dedo mínimo. Esse eixo é crucial para a correta identidade e posicionamento dos dígitos durante o desenvolvimento embrionário.

O principal sinalizador secretado pela ZPA é o Sonic Hedgehog (SHH). A distribuição espacial e temporal de SHH forma um gradiente de concentração que define a morfologia dos dedos:

• Os dígitos posteriores, como o mínimo, são expostos a maior concentração e por mais tempo ao SHH;
• O polegar, localizado anteriormente, se forma na ausência ou com níveis muito baixos de SHH.

A formação da ZPA depende da presença do ácido retinoico (RA), derivado da vitamina A, que atua diretamente no mesênquima posterior do broto. O RA inibe a expressão de FGF, criando um ambiente permissivo para a ativação de SHH e para o estabelecimento da ZPA. Além de induzir, o RA também regula o tempo de expressão do SHH, o que é fundamental para a correta definição dos dígitos. Alterações na sinalização do RA durante o desenvolvimento embrionário podem levar a malformações congênitas, como polidactilia ou ausência de dígitos.

Outro ponto importante é a interação coordenada entre a ZPA e a Crista Ectodérmica Apical (CEA). A CEA secreta FGF8, que mantém a proliferação do mesênquima e estimula a ZPA; enquanto a ZPA secreta SHH, que por sua vez mantém a expressão de FGF8 pela CEA. Essa retroalimentação positiva garante a integração entre os três eixos do membro:

• Proximodistal (ombro → mão);
• Anteroposterior (polegar → mínimo);
• Dorsoventral (dorso da mão → palma).

Alternativa A: CORRETA. O ácido retinoico atua no mesênquima posterior do broto, inibindo FGF e promovendo a ativação de SHH, estabelecendo a ZPA. Além disso, regula o tempo de expressão de SHH, sendo fundamental para a formação correta do padrão anteroposterior.

Alternativa B: INCORRETA. A BMP não inibe FGF com esse propósito. Ela participa da apoptose interdigital e da modulação da CEA, mas não promove diretamente a proliferação epitelial ventral.

Alternativa C: INCORRETA. A CEA é estimulada principalmente por FGF10, e não pela BMP. O WNT7a atua no padrão dorsoventral via ativação de LMX1, e não na ativação direta dos genes Hox nem da ZPA.

Alternativa D: INCORRETA. O ácido retinoico atua no mesênquima posterior, não diretamente sobre a CEA, e sua principal função ali é induzir a expressão de SHH, não de forma indireta via CEA.

Alternativa E: INCORRETA. O gene EN1 é expresso no ectoderma ventral e inibe WNT7a, ajudando a definir o padrão ventral do membro, mas não está relacionado à formação da ZPA nem atua sobre BMP lateral.

Resposta: Alternativa A

Referências:

• Moore, K.L., Persaud, T.V.N., & Torchia, M.G. Embriologia Clínica. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
• Sadler, T.W. Langman – Embriologia Médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
• Riddle, R.D. et al. “Induction of SHH by retinoic acid in limb development.” Cell, 1993.
• Zeller, R., López-Ríos, J. “The Limb.” In: Current Topics in Developmental Biology, 2016.
• Sun, X., & Joyner, A.L. “Retinoic acid and SHH signaling in limb development.” Development, 2000.