Dica do autor: A resistência intrínseca à imunoterapia com inibidores de checkpoint imune é um dos grandes desafios na oncologia atual. Ela pode ser atribuída a diversas características do tumor e de seu microambiente. Um dos achados moleculares mais associados a essa resistência é a mutação ativadora no gene BRAF, especialmente V600E, frequentemente observada em melanoma e câncer colorretal. Essa mutação ativa constitutivamente a via MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), promovendo proliferação celular independente de estímulos externos e modificando o microambiente tumoral, reduzindo a apresentação antigênica e a infiltração de células T efetoras. Além disso, essas alterações favorecem um fenótipo de "frio imunológico", com baixa expressão de citocinas inflamatórias e ausência de resposta imune robusta, resultando em resistência primária à imunoterapia.

Alternativa A: INCORRETA. Alta carga mutacional e instabilidade de microssatélites estão associadas a melhor resposta à imunoterapia, pois geram maior quantidade de neoantígenos reconhecíveis pelo sistema imune.

Alternativa B: INCORRETA. A presença de linfócitos T CD8⁺ na borda tumoral (fenótipo inflamed) geralmente indica um microambiente imunologicamente ativo e responde melhor aos inibidores de checkpoint.

Alternativa C: INCORRETA. A expressão de marcadores de exaustão como TIM-3 é comum em linfócitos T cronicamente ativados e pode indicar resposta parcial, mas não necessariamente resistência intrínseca.

Alternativa D: INCORRETA. O microambiente tumoral deserto (tumor “frio”) é associado a resistência, mas é mais um reflexo fenotípico e não uma assinatura genômica específica.

Alternativa E: CORRETA. A mutação ativadora no gene BRAF V600E é um marcador genômico ligado à resistência intrínseca à imunoterapia, especialmente quando não combinada a terapias alvo ou imunomoduladoras específicas.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646–674.
• Sharma, P., & Allison, J. P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science, 348(6230), 56–61.
• Stratton, M. R., Campbell, P. J., & Futreal, P. A. (2009). The cancer genome. Nature, 458(7239), 719–724.