A Hidroxiureia é usualmente bem tolerada. Seus principais efeitos colaterais são alterações hematológicas, sintomas gastrintestinais e manifestações cutâneas, como úlceras de pele, xerose e alopecia. A Hidroxiureia atravessa a barreira placentária e pode ser encontrada no leite materno. Além disso, estudos experimentais demonstraram um possível efeito teratogênico dessa droga. Desta forma, não deve ser usada em gestantes e em mulheres que estejam amamentando. Um aumento da incidência de algumas neoplasias, especialmente as relacionadas à pele, pode estar associada ao uso crônico da Hidroxiureia, devido a um possível efeito dessa droga sobre a reparação do DNA. Entretanto, a Hidroxiureia parece não se associar com um aumento do risco de transformação das neoplasias mieloproliferativas para leucemia aguda. Contudo, os dados na literatura ainda são muito conflitantes em relação a esse possível efeito leucemogênico.