Dica do autor: o desenvolvimento da genitália externa feminina depende fundamentalmente da ausência de andrógenos, ao contrário do desenvolvimento masculino, que requer a presença de testosterona e sua conversão em diidrotestosterona (DHT). Em um feto com cariótipo 46,XX, sem exposição a andrógenos, ocorre a formação natural da genitália externa feminina: clitóris, pequenos e grandes lábios, vagina e útero. Porém, se houver excesso de andrógenos circulantes durante o período crítico da organogênese (entre a 8ª e a 12ª semana de gestação), pode ocorrer virilização da genitália externa mesmo que o cariótipo seja feminino e os ovários estejam normais. Essa virilização pode resultar em ambiguidade genital, caracterizada por aumento do clitóris (clitoromegalia), fusão labial parcial e ausência de introito vaginal visível. Quando a mãe apresenta níveis hormonais normais, a causa mais provável dessa virilização em uma recém-nascida 46,XX é a produção excessiva de andrógenos pelo próprio feto, sendo a principal etiologia a hiperplasia adrenal congênita (HAC), especialmente por deficiência de 21-hidroxilase.

Alternativa A: INCORRETA. A deficiência do gene Wnt4 pode causar a síndrome de ausência mülleriana com virilização (síndrome de WNT4), mas é uma condição extremamente rara e costuma vir acompanhada de ausência de útero e anomalias renais. Como o enunciado descreve útero e ovários morfologicamente normais, essa hipótese não se encaixa.

Alternativa B: CORRETA. A exposição intrauterina a andrógenos, seja de fonte exógena (ex. uso materno de medicamentos como danazol, ou tumores produtores de androgênios) ou endógena (mais comum), promove virilização da genitália externa em fetos 46,XX. Como os níveis hormonais maternos estavam normais e os ovários e útero estão presentes e bem formados, a explicação mais plausível é uma produção endógena fetal aumentada de andrógenos, especialmente por hiperplasia adrenal congênita. Essa condição leva à virilização da genitália externa sem comprometer os órgãos internos femininos, exatamente como descrito no caso clínico.

Alternativa C: INCORRETA. O hormônio antimulleriano (AMH) é secretado pelas células de Sertoli nos testículos durante o desenvolvimento embrionário masculino, e sua função principal é promover a regressão dos ductos de Müller, impedindo a formação de útero e trompas. No entanto, não interfere diretamente na formação da genitália externa e tampouco inibe o desenvolvimento folicular durante a vida fetal. Essa explicação é incorreta tanto conceitualmente quanto em relação aos achados do caso.

Alternativa D: INCORRETA. O gene SRY está localizado no cromossomo Y, e não no X. Sua ativação precoce é essencial para o início da diferenciação testicular em indivíduos XY. Como a paciente possui cariótipo 46,XX, não há presença do gene SRY, o que torna essa hipótese biologicamente inviável.

Alternativa E: INCORRETA. A persistência dos ductos mesonéfricos (de Wolff) ocorre quando há presença e ação de andrógenos e ausência de regressão normal dos ductos, o que requer desenvolvimento testicular funcional — o que não ocorre em um feto 46,XX. Além disso, mutações no gene HOXA10 estão relacionadas a anormalidades uterinas e da junção útero-vaginal, e não explicam a virilização da genitália externa.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Sadler, T.W. Langman – Embriologia Médica. 14ª ed. Elsevier, 2019.

• Moore, K.L.; Persaud, T.V.N.; Torchia, M.G. Embriologia Clínica. 10ª ed. Elsevier, 2014.

• Nelson, W.E. Tratado de Pediatria. 21ª ed. Elsevier, 2020.

• Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(8):776-788.