Dica do autor: A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos e apresenta como marco neuropatológico o acúmulo anormal de duas proteínas: a β-amiloide, que se deposita no espaço extracelular formando as placas senis, e a proteína tau, que se acumula no meio intracelular como emaranhados neurofibrilares. O processo se inicia com a clivagem anormal da proteína precursora amiloide (APP), principalmente pelas enzimas β-secretase e γ-secretase, gerando o peptídeo Aβ42, que tem alta propensão a sofrer mau dobramento. Esse mau dobramento leva à formação de estruturas β-pregueadas, altamente estáveis e resistentes à degradação proteolítica, o que favorece sua deposição em regiões específicas do córtex cerebral. Esse acúmulo provoca disfunção sináptica, estresse oxidativo, inflamação neurogênica e, finalmente, morte neuronal. Portanto, compreender a bioquímica da formação e deposição da β-amiloide é essencial para entender a base molecular da DA.

Alternativa A: INCORRETA. A via ubiquitina-proteassoma é um dos principais sistemas celulares de degradação proteica, porém, não é o mecanismo central implicado na formação das placas senis na DA. Essa via está mais envolvida em outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica. Além disso, a expressão “solubilização tardia dos agregados” carece de precisão científica e não representa bem a fisiopatologia da DA.

Alternativa B: INCORRETA. As chaperonas, como a Hsp70, de fato auxiliam no enovelamento de proteínas, mas não são os principais fatores determinantes do acúmulo proteico na DA. A instabilidade citosquelética na DA ocorre principalmente pela hiperfosforilação da proteína tau, e não por falha primária das chaperonas. Portanto, o mecanismo citado está parcialmente relacionado, mas não é o mais representativo para a fisiopatologia da doença.

Alternativa C: INCORRETA. Apesar de abordar a proteína tau, essa alternativa apresenta um erro técnico importante: a fosforilação patológica da tau ocorre principalmente em resíduos de serina e treonina, e não em lisina. Esse detalhe invalida a alternativa, mesmo que o restante do conteúdo esteja parcialmente alinhado com a fisiopatologia da DA.

Alternativa D: CORRETA. Esta alternativa descreve de forma precisa o mecanismo molecular central da Doença de Alzheimer. O peptídeo β-amiloide, principalmente na forma Aβ42, sofre mau dobramento, adquirindo uma conformação β-pregueada que favorece a agregação extracelular e resistência à degradação enzimática. Essa deposição forma as placas senis, que são neurotóxicas e desencadeiam os principais eventos patológicos da DA, como inflamação, estresse oxidativo e disfunção sináptica.

Alternativa E: INCORRETA. A transcrição aumentada da APP pode ocorrer em casos familiares da DA, especialmente em pacientes com trissomia do cromossomo 21, onde há cópia extra do gene da APP. No entanto, o enunciado trata de um caso esporádico, típico da forma mais comum da doença. Além disso, mutações epigenéticas não são o mecanismo clássico descrito nesse processo, e a menção à “apoptose neuronal e disfunção mitocondrial” aparece de forma genérica e não diretamente vinculada à APP.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Robbins & Cotran – Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição. Elsevier.
• Harrison's – Principles of Internal Medicine, 21ª edição. McGraw-Hill.
• Kandel, E. et al. – Princípios de Neurociência, 5ª edição. AMGH.
• Kumar, Abbas, Aster – Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição. Elsevier.