Dica do autor: a síndrome serotoninérgica é uma condição potencialmente grave, resultante de um excesso de serotonina nos receptores do sistema nervoso central. Essa síndrome pode ocorrer devido ao uso isolado de medicamentos com forte ação serotoninérgica em doses elevadas ou, mais frequentemente, pela associação de fármacos que aumentam a disponibilidade de serotonina. A fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), enquanto o tramadol, além de sua ação agonista fraca em receptores opioides μ, também inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina. A interação entre fluoxetina e tramadol é, portanto, farmacodinâmica, já que ambos aumentam os níveis de serotonina sináptica, elevando significativamente o risco de síndrome serotoninérgica. Clinicamente, os sintomas incluem agitação, tremores, hiperreflexia, sudorese, diarreia e, em casos graves, hipertermia e alterações do nível de consciência. A farmacovigilância é essencial quando se combinam fármacos com ação serotoninérgica.

Alternativa A: INCORRETA. A fluoxetina é um inibidor, e não indutor, da enzima CYP2D6, que metaboliza o tramadol em seu metabólito ativo (O-desmetiltramadol). Isso pode reduzir o efeito opioide do tramadol, mas não aumenta a conversão nem a toxicidade serotoninérgica. A explicação está errada tanto do ponto de vista enzimático quanto clínico.

Alternativa B: CORRETA. O tramadol inibe a recaptação de serotonina, e quando usado junto com a fluoxetina, que também inibe esse mesmo mecanismo, há um efeito aditivo sobre a neurotransmissão serotoninérgica. Essa sinergia aumenta significativamente o risco de síndrome serotoninérgica, como no quadro descrito pela paciente. Esse é o mecanismo clínico e farmacológico mais relevante e bem documentado nessa interação.

Alternativa C: INCORRETA. A fluoxetina não aumenta diretamente os níveis de dopamina. Sua ação é seletiva sobre a serotonina, e não dopaminérgica. Além disso, o tramadol atua pouco ou indiretamente sobre receptores adrenérgicos, sendo seu principal efeito não-adrenérgico também relacionado à serotonina. Essa alternativa traz informações desconexas com a fisiopatologia da síndrome.

Alternativa D: INCORRETA. O tramadol não interfere na excreção renal da fluoxetina, e a fluoxetina não depende de excreção renal significativa. Ambas as drogas são metabolizadas no fígado, especialmente via CYP2D6 e CYP3A4. Logo, essa explicação está errada do ponto de vista farmacocinético.

Alternativa E: INCORRETA. A fluoxetina tem meia-vida longa (até 6 dias), e seu metabólito ativo (norfluoxetina) pode durar ainda mais (até 16 dias). O tramadol tem uma meia-vida intermediária (cerca de 6 horas). Nenhuma das duas medicações se acumula por saturação enzimática, e essa explicação não tem embasamento na farmacocinética de nenhum dos dois fármacos.

Resposta: Alternativa B

Referências:

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13ª edição. AMGH, 2018.
• Katzung, B. G., & Trevor, A. J. Farmacologia básica e clínica. 14ª edição. McGraw Hill, 2019.
• UpToDate. Serotonin syndrome: Clinical features and diagnosis, Wolters Kluwer, acesso 2024.
• Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Boletim de farmacovigilância: Interações serotoninérgicas e riscos à segurança do paciente, 2022.