Dica do autor: As mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 estão entre as causas mais bem estabelecidas de síndromes hereditárias de predisposição ao câncer, especialmente os cânceres de mama e ovário. Ambos os genes são fundamentais para a via de reparo do DNA por recombinação homóloga, um mecanismo essencial para corrigir quebras de fita dupla no DNA. Quando mutados, ocorre falha nesse reparo de alta fidelidade, o que leva à acumulação de mutações, instabilidade genômica e, consequentemente, maior risco de transformação neoplásica. Mulheres com mutação germinativa em BRCA1 podem apresentar risco de até 60–80% para câncer de mama e 30–50% para câncer de ovário ao longo da vida. O reconhecimento dessas síndromes é crucial para o rastreio genético de familiares de primeiro grau, e também tem implicações terapêuticas, como a indicação de inibidores de PARP, que exploram a deficiência na recombinação homóloga para induzir morte celular tumoral (princípio de letalidade sintética).

Alternativa A: INCORRETA. A mutação no gene MLH1 está associada à Síndrome de Lynch, que predispõe ao câncer colorretal, endometrial, de ovário e outros, e não à Síndrome de Li-Fraumeni, que está relacionada a mutações germinativas no TP53.

Alternativa B: INCORRETA. A Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é causada por mutações no gene APC, não no TP53. Ela leva à formação de centenas a milhares de pólipos no cólon, com alto risco de progressão para câncer colorretal, e não está associada primariamente a câncer de pâncreas ou linfomas.

Alternativa C: INCORRETA. O gene MEN1 está ligado à Síndrome da Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1, que afeta glândulas como hipófise, paratireoide e pâncreas endócrino. Ele não está relacionado ao câncer de ovário ou ao reparo por recombinação homóloga.

Alternativa D: INCORRETA. Nem todas as síndromes hereditárias envolvem instabilidade de microssatélites (MSI) — essa é uma característica específica da Síndrome de Lynch. Além disso, as mutações germinativas mais comuns envolvem genes supressores tumorais, e não oncogenes.

Alternativa E: CORRETA. As mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 afetam a reparação do DNA por recombinação homóloga, mecanismo crucial para a integridade genômica. Essa falha leva a alto risco de câncer de mama e ovário, além de implicações clínicas e terapêuticas relevantes.

Resposta correta: Alternativa E.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner