Dica do autor: Essa questão requer a compreensão do papel do reparo do DNA em tumores e como a inibição de certas vias de reparo do DNA pode ser utilizada como estratégia terapêutica. Alternativa A. INCORRETA. A inibição do reparo do DNA por não-homologia fim a fim (NHEJ) não é a melhor estratégia terapêutica neste caso. A NHEJ é um mecanismo que repara as quebras de dupla cadeia do DNA (DSBs). Embora a inibição deste mecanismo possa aumentar a toxicidade do DNA em células tumorais, a questão especifica que o tumor da paciente tem uma deficiência no sistema de reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Portanto, explorar essa vulnerabilidade específica seria a melhor abordagem. Alternativa B. INCORRETA. A inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pode ser uma opção para alguns tipos de câncer, como o câncer de pulmão de células não-pequenas e o câncer colorretal, mas não há indicação nesta questão de que o tumor da paciente tenha uma expressão elevada de EGFR. Portanto, essa estratégia não seria a melhor abordagem neste caso. Alternativa C. INCORRETA. O aumento da expressão da P-glicoproteína geralmente resulta na resistência a múltiplas drogas, uma vez que a P-glicoproteína é uma bomba de efluxo que remove as drogas das células. Portanto, a indução da expressão da P-glicoproteína não seria benéfica no tratamento do tumor da paciente. Alternativa D. CORRETA. A terapia com inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) é a melhor estratégia terapêutica neste cenário. A PARP é uma enzima essencial para o reparo de quebras de cadeia simples do DNA (SSBs). Em células com deficiência em NER (como no tumor da paciente), a inibição da PARP pode levar ao acúmulo de SSBs, que podem se converter em DSBs durante a replicação do DNA. Como o reparo eficiente de DSBs requer um sistema de reparo de DNA funcional (que falta no tumor da paciente), a inibição da PARP resulta na morte seletiva de células tumorais, um conceito conhecido como "letalidade sintética". Alternativa E. INCORRETA. A inibição do receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR) pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para tumores que exibem angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos a partir dos existentes), mas não há indicação nesta questão de que o tumor da paciente exiba angiogênese. Resposta correta: Alternativa D.