Dica do autor: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma síndrome genética autossômica dominante causada por mutações no gene NF1, localizado no cromossomo 17q11.2. Esse gene codifica a neurofibromina, uma proteína que atua como supressora tumoral ao regular negativamente a via de sinalização RAS/MAPK, uma das principais vias envolvidas no crescimento e proliferação celular. A neurofibromina exerce essa função por meio de sua atividade como proteína GAP (GTPase-activating protein), facilitando a conversão de RAS ativo (ligado ao GTP) para RAS inativo (ligado ao GDP). Quando ocorre perda funcional da neurofibromina, como nas mutações germinativas da NF1, a via RAS/MAPK permanece ativada de forma constitutiva, levando a proliferação celular desregulada, formação de tumores benignos (como neurofibromas) e, em alguns casos, tumores malignos do sistema nervoso periférico. Os achados clínicos mais comuns incluem manchas café-com-leite, nódulos de Lisch, neurofibromas cutâneos, além de risco aumentado para gliomas ópticos e outras neoplasias.

Alternativa A: INCORRETA. A proteína merlina é codificada pelo gene NF2, e sua mutação está associada à neurofibromatose tipo 2, uma condição distinta, caracterizada principalmente por schwannomas vestibulares bilaterais. A neurofibromatose tipo 1 envolve o gene NF1 e a proteína neurofibromina, não a merlina.

Alternativa B: CORRETA. A neurofibromina, produto do gene NF1, atua como reguladora negativa da via RAS/MAPK, promovendo a inativação da proteína RAS. Quando ocorre mutação com perda de função no gene NF1, há ativação contínua da via RAS, resultando em proliferação celular descontrolada. Esse é o principal mecanismo molecular da carcinogênese na neurofibromatose tipo 1.

Alternativa C: INCORRETA. A mutação no gene NF1 não atua diretamente na transcrição de genes pró-apoptóticos e não induz senescência celular como mecanismo protetor. Pelo contrário, a perda da neurofibromina favorece o crescimento celular, por meio da ativação da via RAS, contribuindo para a formação de tumores.

Alternativa D: INCORRETA. A instabilidade mitótica causada por falhas no checkpoint da metáfase, envolvendo proteínas como MAD2, está relacionada a outros mecanismos de aneuploidia, comuns em tumores mais agressivos, mas não representa o mecanismo primário da neurofibromatose tipo 1.

Alternativa E: INCORRETA. O gene NF1 não regula a degradação da beta-catenina e não participa diretamente da via Wnt/β-catenina. Esse papel é mais associado a genes como APC, cuja disfunção ocorre em síndromes como a polipose adenomatosa familiar.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.