Dica do autor: O enunciado descreve um quadro clínico compatível com doença de depósito lisossomal, em que há acúmulo intracelular de substâncias devido à falha na degradação por enzimas lisossômicas. No entanto, a peculiaridade aqui é que essas enzimas estão sendo sintetizadas normalmente, inclusive passando pelas modificações no complexo de Golgi, mas não chegam ao lisossomo, sendo desviadas para o meio extracelular. Isso nos leva à etapa crítica do endereçamento lisossomal. Para que as enzimas hidrolíticas cheguem ao lisossomo, elas precisam ser marcadas no Golgi com o grupamento manose-6-fosfato (M6P). Essa marcação permite que sejam reconhecidas por receptores específicos (receptores de M6P), que as direcionam para vesículas revestidas por clatrina, conduzindo-as ao compartimento lisossomal. Se essa marcação for defeituosa ou ausente, as enzimas não são reconhecidas como destinadas ao lisossomo e acabam sendo exocitadas, como ocorre na doença de inclusão celular (I-cell disease), uma clássica enfermidade genética associada a esse tipo de falha. Portanto, o problema descrito está diretamente ligado à etapa de marcação por M6P no Golgi, fundamental para o direcionamento correto das hidrolases.

Alternativa A: CORRETA. A ausência da marcação por manose-6-fosfato é o evento patológico central da I-cell disease, uma doença genética rara que se encaixa perfeitamente com o quadro apresentado. Sem essa marcação, as enzimas lisossômicas, mesmo que normalmente sintetizadas e modificadas, não são reconhecidas pelos receptores lisossomais e, por isso, não são incorporadas às vesículas que as direcionariam ao lisossomo. Como consequência, são secretadas para o meio extracelular, causando a disfunção enzimática nos lisossomos e gerando acúmulo de substratos não degradados. Assim, essa é a etapa diretamente envolvida no defeito apresentado.

Alternativa B: INCORRETA. A clivagem da sequência-sinal no RE é uma etapa precoce da síntese de proteínas destinadas ao sistema endomembranar. No entanto, o enunciado já deixa claro que as enzimas estão sendo sintetizadas e modificadas normalmente no Golgi, o que indica que entraram corretamente no RE. Logo, esse processo inicial não está comprometido no caso descrito.

Alternativa C: INCORRETA. A formação do revestimento COPII é necessária para a saída das proteínas do retículo endoplasmático em direção ao Golgi (tráfego anterógrado). Porém, mais uma vez, o enunciado afirma que as enzimas chegam ao Golgi e sofrem modificações, ou seja, o transporte inicial está preservado. O defeito, portanto, não está na formação de vesículas COPII.

Alternativa D: INCORRETA. A clatrina está sim envolvida na formação de vesículas no Golgi, especialmente no transporte de enzimas lisossômicas para os endossomos tardios. No entanto, o problema aqui não é a ausência de vesículas clatrina-dependentes, mas sim a falta do sinal de reconhecimento (M6P) que direciona essas enzimas para essas vesículas. Ou seja, a clatrina até poderia formar as vesículas, mas sem o sinal correto, as enzimas não entram nelas. Assim, o defeito primário não está na clatrina.

Alternativa E: INCORRETA. As proteínas SNARE são essenciais na fusão final entre vesículas e seus compartimentos-alvo, como o lisossomo. No entanto, no caso descrito, as enzimas nem chegam a ser incorporadas nas vesículas corretas, pois são direcionadas à secreção constitutiva. Portanto, a SNARE lisossomal sequer tem a chance de atuar, e não é o ponto central da falha descrita.

Resposta correta: Alternativa A.

Referências:

ALBERTS, Bruce et al. Biologia molecular da célula. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2023.
LODISH, Harvey et al. Biologia celular e molecular. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.
COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E. A célula: uma abordagem molecular. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2020.