Dica do autor: A fibrose cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva causada por mutações no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), localizado no cromossomo 7. O CFTR codifica uma proteína transmembrana que atua como um canal de cloro regulado por AMPc presente na superfície de células epiteliais de diversos órgãos, incluindo pulmões, intestino, pâncreas, fígado e glândulas sudoríparas. A mutação mais comum é a ΔF508, que resulta em um defeito no dobramento da proteína, fazendo com que ela seja retida no retículo endoplasmático (RE) e, portanto, não chegue à membrana celular. Isso compromete o transporte de íons, especialmente cloro e bicarbonato, levando à formação de secreções espessas e viscosas nos pulmões e trato gastrointestinal, além de alterações na composição do suor. Clinicamente, os pacientes podem apresentar icterícia neonatal, síndrome obstrutiva intestinal, desnutrição, diarreia volumosa, infecções pulmonares recorrentes e desidratação. O teste do suor, padrão-ouro para diagnóstico, mostra altas concentrações de cloro (>60 mEq/L), refletindo o defeito de reabsorção nas glândulas sudoríparas. Entender os mecanismos moleculares associados às classes de mutações do CFTR é essencial para correlacionar genótipo e fenótipo.

Alternativa A: INCORRETA. Embora a ativação anormal de canais de sódio (ENaC) seja um fenômeno secundário observado na fibrose cística, a mutação no CFTR não promove substituição de aminoácidos polares que leve diretamente a essa ativação. A disfunção do ENaC decorre da perda do efeito inibitório do CFTR, e não por mutações estruturais diretamente relacionadas à região de ancoragem do canal.

Alternativa B: CORRETA. Essa é a descrição clássica da mutação ΔF508, responsável por aproximadamente 70% dos casos de FC em populações caucasianas. Essa mutação leva a um defeito no dobramento da proteína CFTR, que é então reconhecida como defeituosa pelo sistema de controle de qualidade celular e retida no retículo endoplasmático, sendo degradada antes de alcançar a superfície celular. O resultado é a ausência funcional do canal de cloro na membrana apical das células epiteliais, desencadeando todas as manifestações clínicas da doença.

Alternativa C: INCORRETA. Não existe "canal de potássio clorado" substituindo o CFTR. Essa afirmação é biologicamente incorreta e confunde dois tipos distintos de canais iônicos. Além disso, a substituição funcional do CFTR por outro canal não ocorre na fisiopatologia da FC, muito menos de forma constitutiva.

Alternativa D: INCORRETA. A perda da região reguladora do CFTR poderia, teoricamente, impedir a ativação do canal, mas não resulta em uma conformação aberta contínua. Na verdade, o canal permanece fechado e inativo sem a fosforilação adequada por PKA. A depleção crônica de íons e água descrita não é compatível com essa mutação específica, mas sim com a falta de canal funcional na membrana.

Alternativa E: INCORRETA. A glicosilação da porção extracelular do CFTR tem papel na estabilidade e localização da proteína, mas a internalização precoce por endocitose clatrina-dependente não é o mecanismo principal da FC. Além disso, a principal causa de perda funcional da CFTR é sua retenção no RE, antes mesmo de chegar à membrana, como descrito na alternativa B.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Robbins & Cotran – Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 10ª edição. Elsevier.
• Harrison's – Principles of Internal Medicine, 21ª edição. McGraw-Hill.
• Nelson – Tratado de Pediatria, 21ª edição. Elsevier.
• Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003;361(9358):681–689.