Dica do autor: o câncer colorretal é uma neoplasia complexa, que pode se desenvolver por diferentes vias moleculares: instabilidade de microssatélites (MSI), instabilidade cromossômica (CIN) e silenciamento epigenético, este último frequentemente mediado por hipermetilação de promotores gênicos. No caso descrito, o tumor apresenta características típicas da via da instabilidade cromossômica (CIN), com mutações em KRAS, TP53 e SMAD4, associadas a tumores de comportamento mais agressivo e baixa resposta à imunoterapia, especialmente quando o perfil é MSS (microssatélite estável) e há baixa expressão de PD-L1. Um dos mecanismos que contribuem para a progressão tumoral nesse contexto é a hipermetilação de promotores de genes supressores tumorais, que leva ao silenciamento transcricional de genes importantes para o controle do ciclo celular e apoptose, mesmo que não estejam mutados. Esse mecanismo epigenético é reversível, o que o torna um alvo terapêutico promissor em desenvolvimento. Portanto, reconhecer a hipermetilação como um evento relevante na carcinogênese é essencial para entender a biologia tumoral colorretal.

Alternativa A: INCORRETA. A mutação em KRAS está associada à resistência, e não à sensibilidade, a inibidores de EGFR como o cetuximabe. A presença de KRAS mutado contraindica o uso desses agentes, pois torna a via de sinalização constitutivamente ativa, independentemente da inibição do receptor.

Alternativa B: INCORRETA. A perda do gene TP53 compromete o controle de danos no DNA, apoptose e ciclo celular, mas não está diretamente envolvida com a adesão celular via E-caderina — isso é mais associado a alterações em CDH1 (E-caderina) e à via de transição epitélio-mesênquima.

Alternativa C: CORRETA. A hipermetilação de promotores de genes supressores tumorais é um mecanismo epigenético chave na carcinogênese, pois silencia genes que normalmente inibiriam a proliferação ou induziriam apoptose, mesmo que esses genes não estejam mutados. É um evento comum em tumores colorretais com instabilidade cromossômica e MSS.

Alternativa D: INCORRETA. A presença de mutação em SMAD4 está relacionada à invasão local, progressão tumoral e pior prognóstico, mas não é um marcador de resposta à imunoterapia, que é mais eficaz em tumores MSI-H e com alta carga mutacional.

Alternativa E: INCORRETA. A ausência de instabilidade de microssatélites (MSS) está associada a baixa carga mutacional e, portanto, menor eficácia de imunoterapia com inibidores de checkpoint, como anti-PD-1. A MSI-H sim é o perfil que favorece resposta à imunoterapia.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner