Dica do autor: O metotrexato atua na via dos folatos, inibindo etapas essenciais à síntese de purinas e pirimidinas. Entender o impacto dessa inibição nas enzimas que convertem o dUMP em dTMP ajuda a correlacionar os efeitos adversos com a interrupção da proliferação celular, especialmente em tecidos com alto turnover, como mucosa e medula óssea.

Alternativa A: INCORRETA. A ribonucleotídeo redutase é fundamental na conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, mas não é o principal alvo do metotrexato. Outros fármacos, como a hidroxiureia, inibem essa enzima.

Alternativa B: INCORRETA. A orotato fosforibosiltransferase está envolvida na via de síntese de pirimidinas, mas sua inibição não está relacionada à ação do metotrexato.

Alternativa C: CORRETA. O metotrexato inibe a diidrofolato redutase (DHFR), impedindo a regeneração de tetraidrofolato, necessário para a metilação do dUMP em dTMP pela timidilato sintase. A deficiência genética na timidilato sintase intensifica essa deficiência de dTMP, levando à interrupção da síntese de DNA e maior toxicidade em tecidos de alta renovação.

Alternativa D: INCORRETA. A síndrome de lise tumoral pode ocorrer em quimioterapia, mas está associada à degradação de células tumorais e não explica diretamente a toxicidade do metotrexato por deficiência de timidina.

Alternativa E: INCORRETA. A 6-mercaptopurina é um antimetabólito purínico, cujo metabolismo envolve a enzima TPMT. A questão aborda especificamente o metotrexato, não esse fármaco.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• Nelson DL, Cox MM. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.
• Rodwell VW. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.
• Devlin TM. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.