Dica do autor: A síndrome de Werner é uma doença genética autossômica recessiva caracterizada por envelhecimento precoce (progeria do adulto), com manifestações como catarata bilateral, alopecia, alterações cutâneas atróficas, além de osteoporose e predisposição a neoplasias. A causa molecular está em mutações bialélicas no gene WRN, que codifica uma proteína da família RecQ com dupla função: helicase e exonuclease. Essa proteína atua em vários pontos do metabolismo do DNA, especialmente na manutenção dos telômeros, no progresso da forquilha de replicação (replication fork) e na recombinação homóloga. A helicase WRN é particularmente importante para evitar o colapso do fork replicativo, para permitir a resolução de estruturas secundárias do DNA e para manter a estabilidade genômica. Sua disfunção leva a acúmulo de quebras no DNA, encurtamento telomérico e senescência celular precoce. Portanto, a enzima defeituosa nesse contexto é a helicase WRN.

Alternativa A: INCORRETA. A DNA polimerase α participa da iniciação da replicação, sintetizando os primers de RNA-DNA necessários para que a elongação ocorra. Apesar de essencial, não está envolvida diretamente nas funções atribuídas à proteína WRN e não é o defeito primário na síndrome de Werner.

Alternativa B: INCORRETA. A topoisomerase I atua removendo a superenrolação do DNA à frente da forquilha de replicação. Embora importante para o progresso da replicação, não tem função helicase ou exonuclease, e não está envolvida com manutenção telomérica ou envelhecimento precoce.

Alternativa C: INCORRETA. A DNA ligase I é responsável por ligar os fragmentos de Okazaki na fita lagging. Sua disfunção leva a problemas na ligação do DNA, mas não justifica o quadro clínico complexo da síndrome de Werner, tampouco sua associação com telômeros ou instabilidade genômica generalizada.

Alternativa D: CORRETA. A helicase WRN da família RecQ é a enzima diretamente defeituosa na síndrome de Werner. Ela possui função helicase e exonuclease, sendo crítica na progressão da forquilha de replicação, no reparo por recombinação homóloga, na manutenção de telômeros e na prevenção de senescência celular prematura. A perda dessa função explica perfeitamente o quadro clínico e molecular do paciente.

Alternativa E: INCORRETA. A RNase H remove os primers de RNA usados durante a replicação, principalmente na fita lagging. Apesar de sua importância, essa enzima não tem relação com o gene WRN, nem com os aspectos clínico-patológicos observados na síndrome de Werner.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

• NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.

• DEVLIN, Thomas M. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.

• RODWELL, Victor W. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.