Dica do autor: A eficácia da 6-mercaptopurina depende de sua conversão intracelular em metabólitos tioguanínicos ativos. A enzima TPMT regula esse processo, metilando a 6-MP e desviando-a da via citotóxica. Polimorfismos genéticos que aumentam a atividade da TPMT podem reduzir drasticamente a concentração dos metabólitos ativos, levando à falha terapêutica.

Alternativa A: CORRETA. Indivíduos com atividade aumentada da TPMT metabolizam a 6-MP mais rapidamente para formas inativas, reduzindo a formação dos metabólitos tioguanínicos (TGNs) responsáveis pela citotoxicidade. Isso resulta em menor eficácia do tratamento e possível falha na indução da remissão da LLA.

Alternativa B: INCORRETA. A timidilato sintase é alvo de drogas como o 5-fluorouracil, mas não está diretamente envolvida no metabolismo da 6-MP. Além disso, sua deficiência geraria efeitos tóxicos, não falha terapêutica.

Alternativa C: INCORRETA. A DNA-polimerase não neutraliza diretamente os efeitos da 6-MP. A ação da 6-MP está relacionada à incorporação errada de bases tioguaninas no DNA, independentemente da atividade polimerásica.

Alternativa D: INCORRETA. Embora a enzima HGPRT esteja envolvida na ativação da 6-MP, polimorfismos nesse gene causam distúrbios como a síndrome de Lesch-Nyhan. Nesse caso, o polimorfismo identificado foi em TPMT, o que justifica melhor a falha terapêutica.

Alternativa E: INCORRETA. A xantina oxidase degrada a 6-MP, e sua hiperatividade poderia reduzir a eficácia da droga. Contudo, o uso concomitante de alopurinol (inibidor da xantina oxidase) é que costuma aumentar a toxicidade da 6-MP. Além disso, o caso descreve polimorfismo em TPMT, não em vias de degradação purínica.

Resposta correta: Alternativa A.

Referências:

• NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: princípios de bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.
• RODWELL, Victor W. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.
• DEVLIN, Thomas M. Bioquímica: manual do estudante. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2022.