Dica do autor: A varfarina é um anticoagulante oral amplamente utilizado em pacientes com fibrilação atrial, atuando como inibidor da enzima epóxido redutase, o que interfere na regeneração da vitamina K e, consequentemente, na síntese hepática dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X). Ela é uma droga com janela terapêutica estreita, sendo metabolizada principalmente pelas enzimas do citocromo P450, em especial a CYP2C9. Qualquer interferência nesse metabolismo pode resultar em aumento da atividade anticoagulante e risco de sangramentos graves, como o evidenciado neste paciente. O metronidazol, antibiótico comumente prescrito, é um potente inibidor da CYP2C9, o que reduz o metabolismo hepático da varfarina e prolonga sua meia-vida, resultando em acúmulo da droga e elevação do INR, com risco aumentado de sangramento.

Alternativa A: INCORRETA. A CYP3A4 não é a principal via de metabolização da varfarina. Além disso, o metronidazol não induz essa enzima, mas sim inibe outras vias, principalmente a CYP2C9. Portanto, essa alternativa está incorreta tanto pelo mecanismo quanto pela enzima envolvida.

Alternativa B: INCORRETA. A glicoproteína-P atua no transporte de fármacos, mas não é relevante na farmacocinética da varfarina, que é bem absorvida por via oral e extensamente ligada a proteínas plasmáticas. Não há evidência de que o metronidazol atue sobre a glicoproteína-P no contexto da varfarina.

Alternativa C: CORRETA. Essa é a explicação fisiopatológica precisa e fundamentada. O metronidazol inibe a enzima hepática CYP2C9, responsável pelo metabolismo do isômero S da varfarina (o mais potente). Essa inibição leva à redução do clareamento da varfarina, aumento da sua meia-vida plasmática e potencialização do efeito anticoagulante, como evidenciado pelo INR elevado e quadro de sangramento.

Alternativa D: INCORRETA. A ligação da varfarina a proteínas plasmáticas é alta (> 97%), mas o metronidazol não aumenta essa ligação, tampouco isso resultaria em maior concentração livre da droga. Na verdade, o deslocamento proteico isolado tem efeito clínico limitado, pois o equilíbrio entre as formas livre e ligada se restabelece rapidamente.

Alternativa E: INCORRETA. A absorção da varfarina não é sensível a alterações no pH gástrico, pois ela é rapidamente e eficientemente absorvida no trato gastrointestinal. O metronidazol não altera o pH gástrico de forma significativa, e essa via não está relacionada ao aumento do efeito anticoagulante.

Resposta: Alternativa C

Referências:
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.