Dica do autor: Dentro da farmacodinâmica, os agonistas inversos representam um conceito mais moderno e refinado do que os antagonistas clássicos. Para compreender seu mecanismo, é preciso lembrar que alguns receptores têm atividade constitutiva, ou seja, sinalizam mesmo na ausência de um ligante, mantendo uma atividade basal espontânea. O agonista tradicional aumenta essa atividade, enquanto o antagonista competitivo bloqueia o receptor, mas sem interferir na atividade basal. Já o agonista inverso vai além: ele reduz essa atividade basal espontânea, estabilizando o receptor em sua forma inativa. Na prática, ele produz um efeito oposto ao do agonista, mesmo na ausência do estímulo natural. É exatamente isso que diferencia o agonismo inverso do simples antagonismo. Em doenças com hiperatividade constitutiva de certos receptores, os agonistas inversos têm grande potencial terapêutico, como se discute com receptores H2 da histamina, em estudo para tratamento mais eficaz da DRGE.

Fonte: Imagem criada com o auxílio do ChatGPT 4o.

Alternativa A: CORRETA. Essa é a definição exata de um agonista inverso: ele reduz a atividade basal do receptor, estabiliza sua conformação inativa, e produz um efeito contrário ao do agonista, mesmo na ausência do agonista endógeno. Esse mecanismo é particularmente útil em situações onde o receptor apresenta atividade constitutiva aumentada, como pode ocorrer em doenças gastrointestinais ou distúrbios neurológicos.

Alternativa B: INCORRETA. Essa definição se refere a um antagonista competitivo, que apenas bloqueia o acesso do agonista ao receptor, mas não altera a atividade basal espontânea. Logo, não descreve o agonismo inverso, que vai além da simples competição.

Alternativa C: INCORRETA. Essa descrição corresponde ao agonista parcial, que tem atividade intrínseca, mas menor que a de um agonista completo. Ele ativa o receptor de forma limitada, não inativa nem reduz sua atividade basal. Portanto, é diferente do agonista inverso.

Alternativa D: INCORRETA. Fármacos que aumentam a afinidade do receptor por agonistas endógenos são chamados de moduladores alostéricos positivos, e seu efeito é potencializar a ação do agonista natural, e não inibir ou reverter sua atividade. Isso não corresponde ao conceito de agonismo inverso.

Alternativa E: INCORRETA. Aqui temos a definição de antagonismo fisiológico, no qual fármacos atuam em receptores diferentes para promover respostas opostas. Por exemplo, insulina e glucagon. Isso é diferente do agonismo inverso, que ocorre no mesmo receptor com redução da atividade basal.

Resposta correta: Alternativa A.

Referências:
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.