Dica do autor: A barreira hematoencefálica (BHE) é uma estrutura altamente seletiva formada por células endoteliais dos capilares cerebrais unidas por junções estreitas, com o objetivo de proteger o sistema nervoso central de substâncias potencialmente tóxicas. Para que um fármaco seja eficaz em tratar doenças neurológicas, ele precisa atravessar essa barreira e alcançar concentrações adequadas no tecido cerebral. Fármacos com alta lipossolubilidade, baixo peso molecular e pouca ligação a proteínas plasmáticas têm maior capacidade de difundir-se passivamente pela BHE. No entanto, um obstáculo importante são os transportadores de efluxo, como a glicoproteína-P (P-gp), que reconhecem e expulsam certos fármacos de volta para o sangue, mesmo após sua entrada inicial no endotélio cerebral. Isso pode reduzir drasticamente a penetração cerebral do medicamento, mesmo que ele tenha características físico-químicas favoráveis. Assim, em pacientes que não apresentam resposta clínica a um fármaco que teoricamente deveria atravessar a BHE, a presença e atividade desses transportadores deve ser considerada.

Alternativa A: INCORRETA. Fármacos com baixa solubilidade em água (ou seja, mais lipofílicos) têm maior facilidade de atravessar a BHE por difusão passiva. Portanto, essa característica não impede a penetração no sistema nervoso central — ao contrário, pode favorecê-la.

Alternativa B: INCORRETA. Baixa ligação às proteínas plasmáticas aumenta a fração livre do fármaco, que é a parte ativa e capaz de atravessar barreiras biológicas como a BHE. Portanto, essa característica não limita a ação do fármaco no sistema nervoso central.

Alternativa C: INCORRETA. Alta lipofilicidade é uma das principais características desejáveis para que um fármaco atravesse a BHE por difusão passiva. Logo, essa propriedade facilita, e não dificulta, a chegada do fármaco ao sistema nervoso central.

Alternativa D: INCORRETA. Baixo peso molecular também favorece a difusão passiva através da BHE. Fármacos com peso molecular elevado têm maior dificuldade de atravessar essa barreira. Portanto, essa característica não explicaria a falha terapêutica.

Alternativa E: CORRETA. A presença de transportadores de efluxo, como a glicoproteína-P (P-gp), na BHE atua como um mecanismo de defesa do SNC, promovendo a expulsão ativa de certos fármacos de volta à circulação sistêmica. Mesmo fármacos com propriedades físico-químicas favoráveis podem ser ineficazes se forem substratos desses transportadores, o que pode justificar a falta de resposta clínica observada neste paciente.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• Rang, H. P., Dale, M. M., et al. Farmacologia. 9ª ed.
• Katzung, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 14ª ed.
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed.