Dica do autor: a resposta correta é a alternativa B. O diazepam, um benzodiazepínico amplamente utilizado no tratamento da ansiedade, atua como modulador alostérico positivo dos receptores GABA-A, promovendo efeitos ansiolíticos, sedativos e relaxantes musculares. Contudo, com o uso crônico, é comum que o paciente desenvolva tolerância farmacodinâmica, ou seja, uma diminuição da resposta terapêutica ao longo do tempo, mesmo com a mesma dose. Esse fenômeno decorre de adaptações no sistema nervoso central, como a downregulation dos receptores GABA-A ou alterações pós-receptorais, o que reduz a eficácia clínica da medicação. Essa tolerância é particularmente relevante em pacientes idosos e com doenças hepáticas crônicas, que frequentemente fazem uso prolongado desses fármacos. Nestes casos, o ideal é considerar alternativas terapêuticas com menor risco de dependência e melhor perfil de segurança hepática, como a buspirona.

Alternativa A: INCORRETA. Em pacientes com doença hepática crônica, ocorre redução, e não aumento, da metabolização hepática de muitos medicamentos, incluindo o diazepam, o que poderia levar ao acúmulo da droga, mas não explica a perda de eficácia clínica relatada neste caso.

Alternativa B: CORRETA. O desenvolvimento de tolerância ao diazepam é uma causa comum de redução da resposta terapêutica após uso prolongado. Isso ocorre por mecanismos adaptativos centrais, especialmente na neurotransmissão GABAérgica, sendo compatível com o quadro apresentado.

Alternativa C: INCORRETA. O diazepam possui alta biodisponibilidade oral, e a absorção gastrointestinal normalmente não é afetada pela idade ou pela doença hepática, portanto, essa não é uma explicação plausível para a perda de eficácia.

Alternativa D: INCORRETA. A excreção renal do diazepam é mínima, pois ele é metabolizado principalmente no fígado em compostos ativos antes de sua eliminação. Alterações renais têm pouco impacto na eficácia do diazepam.

Alternativa E: INCORRETA. Embora alterações nos receptores GABA possam estar envolvidas na tolerância, o termo "diminuição da ligação" não reflete precisamente o mecanismo. A tolerância não ocorre por perda de afinidade direta, mas por alterações no número e na sensibilidade dos receptores.

Resposta: Alternativa B

Referências:

• Katzung, B. G. (2021). Farmacologia Básica e Clínica. 15ª edição. AMGH.
• Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J., & Henderson, G. (2016). Farmacologia. 8ª edição. Elsevier.
• Goodman & Gilman (2018). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª edição. AMGH.